Giorigi MA et al. Expert Opin. Pharmacother 2011 10.1517/14656566.2011.550573
P2Y12受体拮抗剂药代动力学特性
ESC the task force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent STsegment elevation. European Heart Journal 2011, doi:10.1093/eurheartj/ehr236
< 30sec
TXB
2
几种抗血小板药物的主要代谢通路
85%
15%
90%
10%
2/3
1/3
• CYP: cytochrome P450; • hCE1: human carboxylesterase; • UDPGT: uridine 5’diphosphoglucuronosyltransferase
最新临床研究：对STEMI患者， 替格瑞洛、普拉格雷治疗后均存在高比例VPR
为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治疗，随机分为普拉 格雷组(60mg/10mg)和替格瑞洛组(180mg/90mgbid)，随访5天，分别在随机时及随 机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性。
5 4 发生率(%)
2.9%
伯尔尼/鹿特丹 注册研究
3 2 1
1.7%
2.3%
RCTs
1.2%
AMC
(韩国中心注册研究)
0.0
0.5% 0.5%
0.8% 0.7% 0.6%
1.0%
j-Cypher
(日本注册研究)
Байду номын сангаас
0
1
随访（年）
2
3
本幻灯片(略微修改) 由Dr. Young-Hung Jeong提供.
患者达到PRU值<240的平均时间，替格瑞洛5±4h vs.普拉格雷3±2h
• 研究纳入症状发作12小时内的STEMI患者，行PPCI前(急诊室或导管室)随机给予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛(n=25)负荷剂量(LD)，在 基线及LD后2、4、8、12h时通过VerifyNow方法评估残留血小板反应，高残留血小板反应 (HRPR) (PRU)≥240。 Parodi G, Valenti R, Bellandi B, 定义为血小板反应单位 et al. J Am Coll Cardiol.
噻氯匹定
氯吡格雷
普拉格雷 替格瑞洛
• 2009年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 • 快速起效，更强血小板抑制 • 2011年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂，可逆性结合 • 快速起效，更强血小板抑制，主要 出血与氯吡格雷相当
Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm
欧美指南均未推荐血小板功能检测为常规项目
指南
2011 ACC/AHA /SCAI PCI 2012 ACC/AHA UA/NSTEMI 2011 ESC NSTE-ACS
推荐内容
使用氯吡格雷治疗的PCI患者不推荐进行常规 血小板功能检测 对于使用噻吩吡啶类治疗的UA/NSTEMI（或 ACS和PCI后）患者，当血小板功能测定结果 可能影响治疗方案时，可考虑进行该检测 使用氯吡格雷治疗的特殊患者可考虑行血小 板功能检测
我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比
14%
N=573
37% 49%

快代谢型 中间代谢型 慢代谢型
我国汉族人中约14％的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生 成速率缓慢 其中纯合子 *2/*2比例为9.0%
血小板功能测定和基因检测尚未在我国临床上广泛开展，目前主要用于科研
112 96 80
患者数
低反应者缺血性 事件率更高?
高反应者出血 风险更高?
64 48 32 16 0
≤ -20 [-10,0] [11,20] [31,40] [51,60] [71,80] [91,100]
<10%
>80%
Δ 5µM ADP-诱导的血小板聚集率 (%)
Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:246–51
抗血小板反应多样性探讨
• 亚洲人群特征 • 新型药物情况 • 研究指南解读
血小板药物缺血与出血平衡
血小板对抗血小板药物治疗的反应多样性
血小板反应多样性 (Variability Of Response, VOR)：不同患者对同一种抗血小板药 物所产生的不同抗血小板效应
• 阿司匹林低反应： 药物治疗后花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集率 >20% • 氯吡格雷低反应： Δ聚集率≤10%（Δ聚集率 = 基线最大聚集率 – 药物治疗后最大聚集率）
• 血流动力学紊乱 • 全身血管收缩 • 肾上腺素激活 • 呕吐风险↑ • 年龄↑ • 体重↑ • 肝肾等合并症↑ • 多种药物联合使用
van Velzen JE, de Graaf FR, Jukema JW, et al. Am J Cardiol. 2011;108(5):658-64. Ranjith MP, Divya R, Mehta VK, et al. J Clin Pathol. 2009;62(9):8303. Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-6.
Hochholzer W, Trenk D, Fromm MF, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(22):2427-34.
以往药效学研究：基于健康人或稳定性CAD患者
健康人 (n=68)
稳定性CAD (n=110)
稳定性CAD (n=123)
新型P2Y12抑制剂可更 快速、强效且持久地抑 制血小板聚集，发生血 小板低反应比例低
抗血小板药物作用位点
氯吡格雷
C
COAT platelets
ADP ADP
GPllb/llla
(Fibrinogen receptor)
ASA
Activation
Collagen and thrombin TXA
2
COX
TXA2
COX (环氧酶) ADP (二磷酸腺苷) TXA2 (血栓素A2)
1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347–77.
证据等级
Ⅰ Ⅱa Ⅱb Ⅲ
C B
B
2011 STS/SCA
检测血小板ADP聚集功能有助于判断停用氯 吡格雷后是否可行CABG手术
C
Jneid H, et al. J Am Coll Cardiol. 2012 ;60(7):645-81. Levine GN,et al. J Am Coll Cardiol.2011 .58(24):e44-122. Hamm CW,et al.European Heart Journal.2011;32, 2999 –3054. Ferraris VA,et al.Thorac Surg.2011 Mar;91(3):944-82.
采用VerifyNow分析法检测
接受治疗后2h (临界值208PRU): 替格瑞洛组46.2%出 现血小板低反应
230PRU (研究设计中的临界值) 208PRU (事后分析的临界值)
普拉格雷组34.6%出 现血小板低反应
替格瑞洛与普拉格雷在 ACS患者中存在 起效延迟及个体间差异
Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):797-804.
2013;61(15):1601-6.
血小板反应与临床结局：相关性尚不明确
新近多项临床研究显示，血小板功能检测结果与临床结局无明确相关 性，通过检测结果调整治疗的策略并无显著优势
研究 研究设计 研究结论
TRILOGY ACS亚 普拉格雷 vs 氯吡格雷， 未发现血小板反应与临床终点的 组研究1 VerifyNow检测ACS患者基线及治 发生存在相关性 （2012） 疗后血小板功能 SCAAR亚组研究2 VerifyNow、VASP两种方法检测 对于PCI术后发生STh/MI事件者， 明确出现支架内血栓(STh)和心梗 血小板功能检测结果与结局无明 （2011） (MI)患者血小板反应性 确相关性 ARCTIC研究3 （2012） 调控治疗组vs常规治疗组 调控治疗组支架置入前后检测血 小板活性，并据此调整抗血小板 药物或剂量 支架置入前后通过血小板功能检 测调整治疗的策略并未改善患者 临床结局
PRU=P2Y12反应单位
RAPID研究：替格瑞洛或普拉格雷LD后2小时仅半数 STEMI患者达有效血小板抑制，大多数患者需至少4小时
普拉格雷与替格瑞洛LD后2小时： 残留血小板反应无显著差异 高残留血小板反应 (PRU值≥240)的发生率为替格瑞洛60% vs.普拉格雷44%
p=0.258 60% 44%
FDA批准的口服抗血小板药物
阿司匹林
• 1988年FDA批准 • 单用疗效有限，剂量过大可能增加出血风险 • 1991年FDA批准 • 第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂 • 副作用：中性粒细胞减少/血小板减少性紫癜 • 1998年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 • 2001年中国上市，ACS常用药物之一