心脏肥大反应 胰腺β细胞凋亡引起II型糖尿病 神经萎缩疾病 肿瘤发生： JNK在正常细胞中诱导凋亡，而在肿瘤细胞中可能 具有抗凋亡作用 调节T细胞免疫反应： 敲除JNK1/2，免疫缺陷小鼠 抑制JNK，CD4+T细胞不受阻，CD8+T细胞受阻


内毒素刺激哺乳动物细胞，从中分离出一个38kDa 的酪氨酸磷酸化蛋白激酶。 MAPK家族中控制炎症反应最重要的成员： 炎症刺激（如脂多糖、TNF、IL-1、血小板激活因 子、缺血再灌注）能诱导免疫细胞（单核细胞、内 皮细胞和中性粒细胞）内p38的激活。
生理功能： 维持小肠组织稳定性，促进隐窝干细胞分化为微绒 毛上皮细胞 毛囊发生，决定表皮干细胞定向分化能力 造血干细胞自我更新 Wnt阻断引起骨质疏松，Wnt过度兴奋引起高骨密 度症 调节脂肪细胞的分化，从间充质干细胞向脂肪细胞 分化
生理功能： 维持小肠组织稳定性，促进隐窝干细胞分化为微绒 毛上皮细胞 毛囊发生，决定表皮干细胞定向分化能力 造血干细胞自我更新 Wnt阻断引起骨质疏松，Wnt过度兴奋引起高骨密 度症 调节脂肪细胞的分化，从间充质干细胞向脂肪细胞 分化



调控器官体积、保持细胞增殖凋亡平衡， 维持内环 境稳定。 参与细胞接触性抑制的调节。 Hippo 通路的失活参与肿瘤的发生
DKK1

LRP6





促干细胞分化
E-cad-cat
Wnt蛋白：果蝇中的 Wingless和小鼠中 的Int Frizzled家族跨膜受 体蛋白 Dishevelled蛋白 （蓬乱蛋白） APC基因 Axin蛋白 GSK3（糖原合成酶 激酶3） β-连环蛋白 TCF家族转录调节因 子
秦晓东 2014.3.19

主题词：cell signaling 年限：2004-2013

主题词：信号通路
1698 1418 1007 437 580 661 1865
2000 1500 1000 500 0 348
258
275
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
TACE：TNFα转换酶 PS：诱导presenilin （早老素） NIC:Notch胞内区 CoR：抑制子 CoA：活化子


调控干细胞分化方向： Notch通路上调阻碍ESC分化为神经细胞、胰岛B 细胞，促进ESC向平滑肌细胞分化 Notch通路抑制可促进小鼠脂肪衍生干细胞 (mASCs)的早期分化及脂肪形成 促进淋系前体细胞向T细胞发育： 在notch-/-鼠中，胸腺T淋巴细胞发育停滞于最早 期的前体细胞（CD44-CD25-）
↓ ↓
激活Caspase级联系统
细胞凋亡


又称SAPK通路（Stress-activated protein kinase， 应激激活的蛋白激酶） 紫外线照射细胞后，c-Jun氨基末端Ser63和Ser73 被一种蛋白激酶磷酸化
Rho家族 TRAF接头蛋白




心脏肥大反应 胰腺β细胞凋亡引起II型糖尿病 神经萎缩疾病 肿瘤发生： JNK在正常细胞中诱导凋亡，而在肿瘤细胞中可能 具有抗凋亡作用 调节T细胞免疫反应： 敲除JNK1/2，免疫缺陷小鼠 抑制JNK，CD4+T细胞不受阻，CD8+T细胞受阻
牛痘病毒蛋白CrmA： 抑制Caspase1,4,6,8
Fas：TNFR和NGFR超 家族 （Fas/Apo1/CD95） DD：死亡结构域 FADD：Fas结合蛋白 DED：死亡效应域 Fas-FADD-caspase8前体:死亡诱导复合物 BAX
Bcl2家族： 抗凋亡：Bcl-2, 促凋亡：BAX，BID
干扰素家族：IFN-α/β/γ,IL10/19/20/22 gp130家族：IL-6/11/12/23, G-CSF，Leptin γC家族：IL-2/4/7/9/15/21 单链家族：EPO，TPO，PRL
GAS增强子家族（gamma activated site）
IL-6在T细胞中 具有抗凋亡作 用，而STAT3基 因缺失的T细胞 就会丧失IL-6诱 导的抗凋亡促增 殖作用
信号通路
第一信使
受体
G蛋白
第二信使
磷酸激酶
下游调控
过程：
G蛋白激活GC
催化GTP生成 cGMP 激活PKG
↓ ↓ ↓
参与基因的转录 调控
线粒体呼吸链复合物I-III部位 ↓ Ca2+释放到胞浆 产生ROS ↓ 诱导线粒体通透性转变孔（MPTP）开放 ↓ Δφm降低，细胞色素C、AIF释放

AKT激活IKKα （I-κ B的激酶） → I-κ B磷酸化降解并与NF-κ B分 离→ NF-κ B入核诱导靶基因表达
CYClinCDk复合物 抑 制 CDK 的 活 性
磷酸化Rb
释放E2F
激活S期的 转录基因
跨过G1/S 限制点
P21（属于CKI中的 cip/kip家族）
CyclinD1升高（GSK3介导）：缩短 细胞周期 P21下降：降低对CDK的抑制作用
人类疾病： 结肠癌 神经退行性疾病 糖尿病

特发性肺纤维化


TGF-β（transforming growth factor-β）： TGFβ，Activin，inhibin，BMP，MIS，GDFs亚族 TβR： TβRI/II/III Smad蛋白家族(Sma and Mad homologues）： 调节型Smad（R-Smad）：Smad1,2,3,5,8 通用型Smad（Co-Smad）：Smad4 抑制型Smad（I-Smad）：Smad6,7

NF-κB： RelA(p65), RelB, c-Rel, NF-κB1(p50), NF-κB2(p52)
IκB（inhibitor of NF-κB)
IKK（IκB kinase） 当IκB的N端Ser32/36突变时， NF-κB则无法激活
Hippo Signaling Pathway Wnt / β-Catenin Signaling Pathway TGF-β Signaling Pathway Notch Signaling Pathway


抑制细胞生长：通路受阻引发肿瘤 刺激ECM的分泌：通路过度激活引发纤维化



Notch基因与蛋白 Notch蛋白配体： Delta、Serrate（果蝇），Lag-2（线虫） Delta、Jagged-1（脊柱动物） CSL：转录抑制因子CFB1、Su(H)、Lag-1
DSL蛋白
Furine样转化酶
MD2：髓样分化蛋 白2 IRAK：白介素受体 相关激酶 TRAF6：TNF受体 相关因子6 TAK1：TGF-β活化 激酶I RIP1：受体相互作 用蛋白1 IRF3：干扰素调节 因子3

JAK激酶：非受体酪氨酸激酶 STAT（signal-transducer and activator of transcription)：信号转导和转录激活因子
T-Cell
Receptor Signaling B Cell Receptor Signaling Toll-Like Receptor Signaling Jak/Stat: IL-6 Receptor Signaling NF-κB Signaling



TIRAP：含有TIR结 Toll样受体 构域的接头蛋白 胞外区：富含亮氨酸的重复序列（LRR） MyD88：髓样分化 跨膜区：富含半胱氨酸的结构域 基础应答蛋白88 胞内区：含有与Toll及IL-1R同源的TIR结构域 TRIF：含有TIR结构 域的诱导IFNβ的接 头蛋白 TRAM：TRIF-相关 的接头分子

BMK1（big MAPK1）
上皮生长因子 ↓ MEKK3 ↓ MEK5 ↓ ERK5 ↓ c-jun，junB，c-fos，c-myc↑
PI3K：磷脂酰肌醇3激酶，将PIP2转化为PIP3 AKT：反转录病毒v-AKT在人体的同源产物，一种 PIP3磷酸酶： PTEN 丝氨酸/苏氨酸激酶，类似于PKA、PKC，又被称为 PKB
特异性抑制剂： SB203580

Hale Waihona Puke 产生炎症因子：如IL-1β，TNF-α，IL-6 诱导在病理状况下控制结缔组织重塑的酶类：如 COX2 控制细胞内氧化过程酶类的表达：如iNOS 诱导粘附蛋白以及许多其他炎症因子的表达：如 VCAM-1 SB203580通过抑制p38可降低内毒素诱导小鼠模 型的死亡率
Apaf-1：凋亡酶激活 因子-1





自噬信号通路 乙酰化、甲基化信号通路 胰岛素受体信号通路 AMPK信号通路 Hedgehog信号通路 ErbB/HER信号通路 血管生成信号通路 粘附分子信号通路 核受体信号通路 泛素化信号通路 神经系统疾病信号通路
Thank You ！