药物制剂开发研究流程
By 二师兄
（1）前期准备工作（处方前研究）：
a：文献检索，如果是三类or六类，通过文献检索查询国外处方构成，有那些成分如稀释剂是什么，润湿剂，黏合剂是什么等等，常用的文献检索工具有各国家药典，Merck索引，FDA，EMEA， Drugfuture，百度，Google（千万不要小看百度和google，这两个异常强大）等网络工具。

通过这些资料的收集，能对原料药和其制剂的专利家族信息，原料药测试方法，药物杂质，溶出方法等进行充分的了解，对后续的工作有指导意义。

b：参比制剂的购买，必须是原研厂家可做参比药物的规格，本品种为300mg，最好能每个规格选择至少3批不同批号的产品用于对照制剂研究。

评价的项目有片形，颜色，刻字，包装规格，包装材质，密封系统，棉花和干燥剂，片重，厚度，硬度，水分含量，脆碎度，崩解时限，含量，杂质等。

c：辅料采购，对原研药处方组成进行分析后确定使用了的辅料，同时采购可能需要用到的辅料。

d：包装材料的采购，参照原研厂家的包装，并结合目前国内及公司本身情况，拟定包材种类，进行采购。

e：API的采购，同时进一步了解原料药理化性质，如结构式，分子量，晶型，结晶习惯，溶解度，稳定性，LogP， PKa，熔点，粒径分布，堆/实密度，可压缩性，流动性，吸湿性，比表面积等一列的数据。

评价原料药稳定性数据，残留溶剂，原料药的质量标准，原料药的含量，杂质等。

注意化学纯度和光学纯度，可以以先采购小样，然后检测择优选择。

f：API原料采购回后：测定其物理化学性质后，重点考察其稳定性及与辅料的配伍研究。

I：根据文献资料所述，选择合适的辅料同原料药按照一定的比列，在不同的外界条件下进行该实验，目的在于在较短时间内寻找到同原料药搭配相对比较稳定的辅料。

II：（差示扫描热分析DSC）测量药物热焓和温度随程序温控的变化。

具体研究药物纯度，多晶形及亚稳态，无定形态。

快速检测原料药同辅料之间是否
有反应。

III：（高效液相分析HPLC）将不同加速条件下得到的样品进行检测，确认是否有降解产物产生。

经过该步骤的分析检测，以及数据综合分析，基本确定在处方筛选中所用的辅料种类。

尽量选用原创药同样的物料。

固体制剂，辅料允许和原创药不同。

注射剂，辅料必须同原创药一致。

注：以上包材，辅料采购规格都需药用级。

（2）处方工艺研究
a：原料API，辅料检验，出具检验报告书。

b：参比制剂的检验，对参比制剂进行全面的检测。

本制剂为片剂，故对参比制剂的含量、有关物质、溶出度（溶曲）进行了研究，确定研究目标。

c：处方工艺研究
A：由于原料药本身的可压性和流动性均较差，因此剂量较小的药物，可以忽略原料药的可压性和流动性而直接采用直接压片。

而对于剂量较大的药物，可以通过湿法制粒来改善其流动性和可压性，下表列出适合直接压片和湿法制粒的药物规格范围供参考。

当然具体还要根据药物的理化性质来确定。

直接压片湿法制粒
规格片重范围规格片重范围
1-5 mg 100-140 mg 0.5-50 mg 100-200 mg
6-10 mg 200-280 mg 100-250 mg 300-550 mg
20 mg 300 mg 750 mg 850-980 mg
I：（直接压片）直接压片工艺关键在于辅料的选择。

主要考查混合均匀性，流动性和可压性等，当然也包括其它必检项目如含量，杂质，溶出等。

II：（湿法制粒）选择合适的混合设备和批量，预混时间，制粒所需的润湿剂用量，制粒终点的确定，水分的限度，干燥温度的选择，干燥时间和水分的量化关系等。

颗粒的测试和片的检测项目项目同直接压片。

注：目前研发的产品大多倾向于用直接压片的方法，其优点在于耗时短，工艺可靠性高，粉尘可控，劳动强度小。

B：辅料相容性试验，取参比制剂中的辅料及可能用到的辅料，将辅料与主药按一定比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，在高温60度、强光、高湿（RH75%、RH92.5%）试验。

分别于0天、5天、10天取样。

重点考察性状、有关物质等。

C：处方筛选（单因素试验）
I：首先选择参比制剂的处方初步确定了自己的处方（两者相同）。

II：确定了初始处方后对各辅料的量进行初步确定（主药是稀释剂）。

III：对处方中的黏合剂、润滑剂等的用量进行考察，确定各自用量（指标：可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、水分、溶出曲线等）。

D：工艺研究及优化
对影响制剂产品质量的工艺参数等进行研究，如：混合工艺，制粒用的
筛网大小，压片的初步工艺，包衣工艺，包衣增重等。

确认两个或三个
最佳处方工艺，分别作出小样，和原研产品对比进行影响因素研究，初
步确定处方工艺。

以湿法制粒为例，处方优化需要评价项目有：
I：制粒过程的优化
制粒混合时间，搅拌桨和切刀速度，润湿剂的加入速率和用量，整粒
目数的选择，颗粒粒径分布同压片的关系。

II：干燥的优化
干燥温度范围的选择和水分含量的限度范围。

III：混合优化
颗粒中各组分的混合时间，不同混合时间对含量均匀性的影响，润滑
剂种类、用量和混合时间对溶出释放的影响。

IV：压片优化
硬度对片的影响，如脆碎度，溶出度等。

硬度范围的选择。

V：包衣优化
包衣设备的速度，喷浆速度，喷枪同片床的高度，进风和出风温度控
制，片床温度控制，蠕动泵速度，包衣增重取样检测，包衣增重同时
间的关系，包衣后片硬度的变化研究。

VI：处方的确定与初步稳定性研究
通过上面的优化结果，初步确定最终处方。

按照初步确定的最终处方，将实验室所得样品放初步稳定性研究。

根
据所得稳定性研究数据，初步制定产品内控质量标准。

E：初步验证工艺及生产工艺的确认和关键批
工艺确认批和工艺放大批应作为单独的批次来评价
用拟定的处方工艺生产三批，并与参比制剂的进行对比研究，看是否与参比制剂质量一致？产品合格，确定处方工艺；产品不合格，则重新进行处方工艺筛选。

I：工艺确认批
本批的生产是为了检查在生产过程中是否还有问题出现，允许在关键批
生产前解决生产过程中出现的问题，其批量可以等同于放大批的批量，
或70%关键批批量，或10%商业批的批量。

在这个阶段，要充分准备
生产所需的所有主文件和工艺规程，并被QA批准。

II：关键批
本批是向官方递交资料的基础，因此可以说是最重要最关键的一批，
本批将用于生物等效性研究，正式稳定性研究。

因此在进行本批生产
前要进行充分的准备。

本批生产将涉及到研发、生产、QA、QC以及
注册等各个部门。

在正式生产前，应对涉及的所有生产以及QA人员
进行有效培训，严格控制生产过程中的各个关键点。

F：中试生产及工艺验证（现在一般公司都采用同步验证）
根据公司条件及相关指导原则，拟定中试生产和工艺验证。

连续生产3批商业批产品，用于验证。

主要是为了验证在连续的生产条件下，所得产品可以很好的符合产品质量标准，满足工业化的大生产。

完成验证报告。

所得产品用于稳定性试验。

（3）生物等效性研究
用关键批生产所得产品进行生物等效性研究。

一般来讲，选择产品最高规格用于该步研究。

还有一种就是根据BCS分级，属于Ⅰ级别以及部分属于III 级别中，在4种不同pH溶出介质中，15分钟溶出超过85%，可以免做BE 研究。

（4）注册
通过研发报告，审核所有研发数据，生产场地和实验室文件，QA系统。

总结所有数据，准备资料递交官方审核。

及时回复官方不足信问题。

准备并签署验证草案和验证文件。