附件1：省内第二类壳聚糖类产品注册技术审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导壳聚糖类产品的研究开发、产品注册申报资料撰写和技术审评。

本指导原则是对壳聚糖类产品的一般要求，制造商应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充分说明和细化。

制造商还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述理由及相应的科学依据。

本指导原则是对制造商和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围本指导原则适用于《医疗器械分类目录》中第二类壳聚糖类产品，分类代号现为6846。

壳聚糖类产品根据作用机理不同，主要分两大类：1、壳聚糖敷料主要包括：壳聚糖流体敷料、壳聚糖成膜喷剂、壳聚糖止血颗粒、壳聚糖止血护创敷料、壳聚糖纤维敷料、壳聚糖口腔溃疡膜、壳聚糖宫颈抗菌膜等2、壳聚糖抗菌材料主要包括：壳聚糖妇科抗菌凝胶、壳聚糖妇科抗菌泡沫、壳聚糖妇科抗菌喷剂、壳聚糖妇科抗菌栓、壳聚糖漱口液等。

本指导原则不适用于国家食品药品监督管理局确定为三类医疗器械或不按医疗器械管理的产品，包括三类壳聚糖类手术防粘连产品及组织工程等产品，如医用壳聚糖可降解防术后粘连膜、止血封堵敷料、壳聚糖冲洗液、生理性海水壳聚糖滴眼液等。

二、技术审查要点（一）产品名称的要求壳聚糖类产品的命名应采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称；也可按“主要成份+用途+剂型”的方法命名，例如：止血壳聚糖颗粒、壳聚糖止血成膜喷剂、壳聚糖抗菌妇科凝胶。

（二）产品的结构和组成壳聚糖类产品基本结构包括壳聚糖、辅料、添加剂及包装材料。

（三）产品工作原理主要通过壳聚糖的抗菌/抑菌，或凝血作用达到预期用途。

（四）产品作用机理1．抗菌/抑菌壳聚糖及其衍生物有较好的抗菌活性，能抑制一些真菌、细菌、和病毒的生长繁殖。

目前认为其可能的机制有三：一是由于壳聚糖的多聚阳离子，易于真菌细胞表面带负电荷的基团作用，从而改变病原菌细胞膜的流动性和通透性；二是干扰DNA的复制与转录；三是阻断病原菌代谢。

近年来，有许多研究者提出壳聚糖通过诱导病程相关蛋白，积累次生代谢产物和信号传导等方式来达到抗菌的目的的观点。

2.凝血壳聚糖本身可以吸附血小板，由血小板激活凝血；壳聚糖的乙酸水溶液世血液凝固是由于其使红细胞聚集和变形；壳聚糖的脱乙酰度是影响壳聚糖促红细胞聚集作用的主要因素，低脱乙酰度壳聚糖能更有效地使红细胞聚集；相对分子质量也是个影响因素，但仅次于脱乙酰度，高分子量略优于低分子量；羧甲基壳聚糖不具有明显的使红细胞聚集的能力，仅发生一些叠连。

（五）产品适用的相关标准目前与壳聚糖类产品相关的常用标准举例如下：表1 相关产品标准上述标准包括了注册产品标准中经常涉及到的部件标准和方法标准。

有的企业还会根据产品的特点引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。

产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。

首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写注册产品标准时与产品相关的国家、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。

可以通过对注册产品标准中“规范性引用文件”是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。

此时，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。

其次对引用标准的采纳情况进行审查。

即，所引用的标准中的条款要求，是否在注册产品标准中进行了实质性的条款引用。

这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号。

注意“规范性应用文件”和编制说明的区别，通常不宜直接引用或全面引用的标准不纳入规范性引用文件，而仅仅以参考文件在编制说明中出现。

如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。

（六）产品的预期用途壳聚糖产品具有止血及抗菌的作用。

（七）产品的主要风险壳聚糖类产品的风险管理报告应符合YY/T 0316-2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的有关要求，审查要点包括：1.与产品有关的安全性特征判定可参考YY/T 0316-2008的附录C；2.危害、可预见的事件序列和危害处境判断可参考YY/T 0316-2008附录E、I；3.风险控制的方案与实施、综合剩余风险的可接受性评价及生产和生产后监视相关方法可参考YY/T 0316-2008附录F、G、J；4.风险可接收准则，降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度，是否有新的风险产生。

以下依据YY/T 0316-2008的附录E（表E.1）列举了壳聚糖类产品产品的危害因素，提示审查人员从以下方面考虑。

表2 危害清单（八）产品的主要技术指标产品标准的审查是产品主要技术性能指标审查中最重要的环节之一。

壳聚糖类产品产品主要技术性能指标可以分解为技术性能要求和安全要求两部分。

其中有些技术性能要求和安全要求又是相关联的。

标准中规定的要求部分是否齐全，可以通过对是否具有以下主要内容来进行审评：1.外观和结构要求●外观●装量●尺寸2.壳聚糖原料技术参数要求应参考YY/T 0606.7的的方法检测。

其中，至少应包括●壳聚糖鉴别——采用傅里叶变换红外光谱●壳聚糖结构组成——采用核磁共振光谱（NMR）●壳聚糖脱乙酰度●壳聚糖动力黏度●壳聚糖有机溶剂残留量3.最终产品的性能要求：●产品的重金属含量●产品的pH值●产品中壳聚糖的含量●产品中其他辅料的含量●产品中添加剂的限度。

●产品的抗菌/抑菌效果（若宣称）4．敷料的附加要求●液体吸收性●透气膜敷料水蒸气透过率●阻水性●阻菌性5.生物性能：●微生物限度（接触人体自然腔道或粘膜）●无菌（接触创面或创口）●环氧乙烷残留量（若适用）●生物学性能：细胞毒性、致敏、皮内刺激、全身急性毒性、遗传毒性6.与患者接触部件，如阴道给药器的生物相容性，至少应进行细胞毒性、皮肤刺激、迟发型超敏反应的生物学评价。

7.其他：如产品具有其它功能或特点，也应在注册产品标准中明确。

如有不适用的项目，应予以说明。

（九）产品的检测要求产品的检测包括出厂检验和型式检验。

出厂检验应至少应包括以下内容：外观、装量、尺寸、重金属含量、pH、微生物限度/无菌、环氧乙烷残留、总谐波失真、频率响应范围，外观、单件包装的要求。

型式检验为产品标准全性能检验。

壳聚糖原料应每批检测：壳聚糖鉴别、壳聚糖结构组成、脱乙酰度、动力黏度和有机溶剂残留量。

（十）产品的临床要求按照《医疗器械注册管理办法》附件12的规定，企业可进行临床试验或与已上市产品进行实质性等同对比。

对提交的临床资料的审查应注意以下要求：1.申报产品属境内有已批准同类产品上市的，根据《医疗器械注册管理办法》的规定，可提交同类产品对比说明和临床试验资料：（1）提供与上市同类产品进行实质性等同对比的综述和数据。

进行对比并提供数据的内容应当包括但不限于：预期用途、产品结构、工作原理、主要技术指标等。

对比的主要技术指标至少应包括：壳聚糖鉴别、壳聚糖结构组成、脱乙酰度、动力黏度和有机溶剂残留量、产品中壳聚糖的含量、产品中其他辅料的含量、产品中添加剂的限度。

申请产品与对比产品的主要技术指标应一致，并须提供相应的证明材料。

（2）提供同类产品临床试验的资料。

同类产品临床试验资料包括：该同类产品原始的临床试验方案和临床试验报告（如果是外文资料，需要译文和原文同时提交）；或者省级以上核心医学刊物公开发表的能够充分说明产品预期临床使用效果的学术论文、专著以及文献综述。

2.境内未有同类产品批准上市的，或与已上市同类产品非实质等同的，或预期用于治疗或辅助治疗的产品，需进行临床试验：（1）临床试验方案应合理、科学，能够验证产品的预期用途。

方案中的临床病例数的确定理由应充分、科学；选择对象范围应明确，涵盖产品的预期用途；临床评价标准应清晰明确，且得到临床公认。

（2）临床试验报告应符合方案的要求。

临床试验结果应明确，计量或计数结果可靠，并进行统计学分析；试验效果分析应明确统计结果的临床意义；临床试验结论应明确该产品的预期用途，符合临床试验目的。

1、临床试验基本要求（1）受试对象①受试者纳入标准及排除标准应在临床研究方案中规定完善合理的受试者纳入标准及排除标准；对不符合纳入标准及符合排除标准的入选者应予剔除。

②受试者情况描述应根据下列内容对受试者进行描述：预期用途、试验组人数、性别及年龄分布、预期使用的部位、病损类型及程度、受试者状况、使用辅助材料情况等。

③确定样本含量的基本原则应给出具体的计算公式和公式的出处，并根据下列五个方面确定所需要的样本含量，即a. 拟采取的试验设计类型：常分为单组设计、配对设计、成组设计、单因素多水平设计、交叉设计、析因设计、重复测量设计等；b. 拟采取的比较类型：常分为差异性检验（分为单、双侧检验）、等效性检验、优效性检验和非劣效性检验；c. 允许犯假阳性错误的概率α和犯假阴性错误的概率β；d. 主要评价指标的性质和有关的基础数据及有临床意义的界值；e. 病例脱落率。

注：α通常不超过0.05，β通常不超过0.2，病例脱落率通常不超过20%。

每病种每中心不得少于30例。

（2）观测指标①应明确主要疗效指标与次要疗效指标；②应明确主要安全性指标与次要安全性指标。

2、临床试验设计类型和比较类型应明确临床试验设计类型和比较类型。

若属于非劣效性检验、等效性检验或优效性检验的比较类型，应事先规定具有临床意义的界值。

壳聚糖敷料类产品的临床试验可考虑采用单组目标值法，不设置对照组；如有需要，亦可考虑设置对照组进行对比。

壳聚糖抗菌材料等治疗类产品应设置对照组进行对比，对照组可采用同类已注册壳聚糖产品，也可直接与药品对比。

3、临床观察（1）治疗前评估临床方案中治疗前评估应包含：受试者的全身状况，可能影响试验结果的任何疾病情况及受试者状况，预治疗的部位，病损类型及程度等。

（2）临床操作步骤应详细记录临床的操作步骤，如使用方法及频次。

（3）治疗后评估依据临床公认的评价标准对壳聚糖类产品进行评价，并记录评价的结果。

（4）临床跟踪随访壳聚糖抗菌类产品,如妇科凝胶产品，临床跟踪随访应不少于6个月。

壳聚糖敷料类产品，临床跟踪随访应不少于1个月。

4、评价标准（1）有效性评价指标及可接受标准根据国内或国际相应病证的诊断疗效标准，评估产品使用后及跟踪随访，受试者病证治愈、好转或未愈情况。

（2）安全性评价指标安全性评价指标包括：副反应、不良事件及并发症、牙科检查、生命体征等。

应对每例副反应、不良事件及并发症进行描述、制表并提供详细完备的事件分析报告，还应提供失访受试者的数目、原因及失访时间。