为研究提供了新的方向和新的作用靶点
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合
作用
使DNA等丧失活性或使DNA分子发生断裂 抑制肿瘤细胞的生长，最终导致其死亡。
烷化剂
按化学结构分类
氮芥类：盐酸氮芥 乙撑亚胺类：塞替派 亚硝基脲类：卡菲司汀 甲磺酸酯及多元醇类：白消安 金属铂类配合物：顺铂
R－N－CH2CH2Cl
RN－CH2CH2 ++ Cl+
CH2
R－N+－CH2
顺铂
（Z）-二氨二氯铂 Cis-Diamminedichoroplatinum(II)
NH3
Cl
盐酸氮芥
Chlormethine Hydrochloride Mechlorethamine N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺 盐酸盐 N-Methyl-N-(chloroethy)-2-chloroethylamine
hydrochloride
Cl
N
HCl
Cl
Cl N
Cl
结构特征
杀正常
手术
除去 转移
药物
越来越重要
Chemotherapeutic cure
Is possible in a high percentage
Uterine cancer（子宫癌） Acute leukemia（白血病 especially in
children Hodgkin’s disease and diffuse large-
类似药物
异环磷酰胺
O
O
P
Cl
N
NH
Cl
曲磷胺
O
O
P
Cl
N
N
Cl
Cl
其它结构烷化剂
S
P N
N
N
塞替派 乙撑亚胺类
O
O
N
Cl
Cl
NN
卡莫司汀 亚硝基尿类
O S
OO
OO
S O
白消安 甲磺酸脂类
典型的烷化剂：氮芥，环磷酰胺
共同化学结构： R-N
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
氯乙胺基经环化形成乙撑亚胺离子， 具高度抗癌活性：
死亡细胞
细胞周期
细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束这一间隔，称 细胞增殖周期（或细胞周期），细胞增殖周期分为四 个时期。
（一）G1期（DNA合成前期或有丝分裂后期）
指细胞分裂终了到开始合成DNA之前这段时间，占细胞 增殖周期的1/2，为合成DNA作准备。
（二）S期（DNA合成期）
主要合成新的DNA，同时也合成RNA和蛋白质。约占细 胞周期的1/4。
生物碱 阻止染色体形成纺锤体，这是细胞复制必需的。
细胞毒性抗肿瘤药作用部位
作用于DNA
烷化剂 抗代谢药物
作用于有丝分裂
天然活性成分
作用靶点
二、胞增殖周期概念
concepts of cell cycle of proliferation 增殖细胞群： M期，G1 期，S期和G2期。 生长比率（growth fraction,GF） 非增殖细胞群 静止（G0）期细胞 无增殖力或已分化的 细胞
癌得星（endoxan,Cytoxan)
P-[N,N-双（B-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环已 烷-P-氧化合一水合物
N,N-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-
oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide
monohydrate
cell lymphoma（淋巴瘤） Testicular carcinoma（睾丸癌） Ovarian carcinoma（卵巢癌） Small-cell carcinoma of the lung
抗肿瘤药物分类
作用机制 药物来源 。。。
基础研究推动药物的发展
对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生 物学的研究进展
在N上加上不同的载体。
Cl N
Cl
Cl S
Cl
毒副反应
属于细胞毒类药物
对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作 用。
骨髓细胞 肠上皮细胞 毛发细胞 生殖细胞
产生许多严重的副反应
恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发
脂肪氮芥
脂肪氮芥的氮原子碱性比较强
游离状态和生理PH（7.4)进，氮原子可使 氯离子离去形成高度活泼的乙撑亚胺离子
O O
P N
NH
Cl HCl
Cl
特点
在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状 磷酰胺内酯
前药 毒性小 潜效化 应用广泛
发现—增加选择性的前药
在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 前体药物
在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮 芥发挥作用
吸电子基团磷酰基使氮原子上的电子云密度降低 氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力 毒性降低
新靶标 肝癌 胃癌
胰腺癌
肺癌
大肠癌
脑胶质瘤
肿瘤相关 抗原
乳腺癌 喉癌
鼻咽癌 卵巢癌
骨肉瘤
宫颈癌 结肠癌
氮芥类发现
源于第一次世界大战期间使用的一种毒气---芥子气，后 来发现其对淋巴癌有治疗作用，但由于毒性大。不能药 用。后来用N原子取代了芥子气中的S原子而得到氮芥类 抗肿瘤药物，1943年用于临床。
第七章 抗肿瘤药
Antineoplastic Agents
概述
肿瘤 (Tumor)
赘瘤 (Neoplasm)
癌症 (Cancer)
恶性肿瘤 (Malignant tumor) 恶性赘瘤 (Malignant neoplasm)
临床上分为二大类：良性肿瘤和恶性肿瘤
良性：细胞形态正常，外面有一层夹膜包裹，增殖 较慢，不向周围组织转移。
Ovarian 卵巢
Gastric胃 Pancreatic胰腺
Cervical子宫颈
癌症的病因
• 细胞核基因的异常可能引发癌症的基本原 因. 可引发癌症的异常基因称为致癌基因 (oncogene) ，可抑制癌症发生的基因称为抑 癌基因 (tumor suppressor gene), 致癌基因的 活化或抑癌基因的缺乏均会导致癌症的发 生
结构改造
氮芥为先导化合物 降低其毒性的作用
减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的 反应性
同时降低了氮芥的抗瘤活性。
结构优化
R
Cl
N
O
Cl
氧氮芥
H2N H HO
O
N
HO O
Cl N
苯丁酸氮芥 Cl
HO
HN H HO
Cl O
Cl N
Cl 美法仑
Cl 氮甲
环磷酰胺（Cyclophosphamide)
（三）G2期（DNA合成后期或有丝分裂前期）
DNA复制完毕，并把已合成的DNA平均分配到两个子细 胞中，为M期作准备。约占细胞周期的1/5。
（四）M期（有丝分裂期）
此期又分前、中、后、末四个阶段。本期结束后，增殖 细胞分裂成两个子细胞，约占细胞周期的1/20。
抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类
周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents） 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、柔红霉素、多 柔比星、博莱霉素
卵巢癌、乳癌（有效）
稳定性
水溶液中，易分解而失去活性
酰胺开环
加热时更易分解
贮存 应遮光，密封（供口服用）或严封 （供注射用），在30℃以下保存
抗瘤谱
用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、 多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等
对乳腺癌、卵巢癌等 毒性比氮芥小
不良反应
消化系统反应 脱发 造血系统反应（骨髓抑制） 化学性膀胱炎
恶性淋巴瘤 白血病：放射线照射 脑瘤 鼻咽癌： 乳腺癌 卵巢癌 宫颈癌
Major Human Cancer Types
Glioma神经胶质瘤
Head & Neck
Colorectal 结肠直肠
Lung Renal