Me
a
Me NO2
NO2 Cl
b
OMe O
a OMe O
b Me
NO2
Cl
OMe
O
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27
羧酸的合成设计
RCOCl RCO O. C.OR' RCOO.R '
SOCl2 或 PCl5
RCO2H
RMg Br + CO2
RCO. NR'2
R-CN
R-Cl + NaCN
RCOCl RCO . O .COR ' RCO .OR' RCONR2'
FGI
HO
O+
HO
O=CH2 O=CH2
H
+ HO CH2
+ HO CH2
CH -CH
H
HO H 1 碱 CH2O
2 碱 CH2O HO
H 2 Pd C BaSO4
HO
HO O H+
O
O
20
练习六
HO O
OHC O
O OHC
O
Br
COOEt
O COOEt
2020/10/17
21
烯烃的合成设计
• 醇脱水生成烯烃
试剂简化 反应更易
MgBr
Ph
Ph
O
叔醇含有两个相同基团可同时切断
2020/10/17
10
O OEt
COOEt
六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断
2020/10/17
11
RH R' O H
R O + H-
R'
H负离子等价试剂: NaBH4 还原醛酮不还原酯 LiAlH4 还原所有羰基化合物 两个试剂均不还原孤立双键
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12
练习一
COOEt
a
CH2OH b
CHO
COOEt
2020/10/17
CHO
13
醇衍生物的合成设计
醚 ROR '
H
卤烃 R-X
PX3 或 HX
醛 RCHO 酮 RCOR '
ROH 醇
消除反应
RCH=CHR ' 烯
RCOCl 或
(RCO)2O
RCOOR ' 酯
氧化
RCOOH 羧酸
23
练习七
Ph
Ph
FGI
Ph
OH
FGI
Ph
Ph
OH
Ph
Ph
O + BrMg
Br
Br
Ph 1. Mg,Et2O
Ph H3PO4
Ph
2. Me2CO
OH
2020/10/17
24
练习八
Ph
+ Ph CHO Ph3P
Ph
+ P Ph3 OHC
Br
Ph Br
+
Ph3P
Br
PPh3
Ph
Ph
2020/10/17
2020/10/17
Ph
O - Et
Me
Ph
Et MgBr 或 Et - Li
O
Me
8
a
a
O + MeMgI
b OH
b 最佳反应路线
MgBr
+
O
切断原则(2): 最大步骤简化 切断原则(3): 最适反应试剂
2020/10/17
9
O
Ph
PhMgBr
a
Ph a Ph
b
c OH b
最佳
c
O
OEt 2 PhMgBr
最活泼 最稳定
,
R' OH RCOCl
4
第三部分:一基团切断合成设计
• 醇的合成设计 • 醇衍生物的合成设计 • 烯烃的合成设计 • 芳香酮的合成设计 • 羧酸的合成设计
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5
醇的合成设计
R1 O
R1
OH
C
R2
X
R2
R1
OH +
_ X
R2
生成稳定的离子
切断原则(1): 最佳反应机理
CN CC-R R-(MgBr)
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药物合成设计
The Design of Drug Synthesis
2020/10/17
1
练习题 用反合成分析法设计下列合成反应路线
CHO
O
O
H
O
O
H
O
Claisen重 排
O
C2H5
OH
O
O
O
H
O
O
H
O
O
H
O
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2
反合成分析基本原则
• 对称部分先切割, 可简化合成路线 • 不稳定结构先切割、或先转化官能团 • 影响反应活性或选择性的基团先转化 • C—X键相邻的C—C键优先切割 • C —Z键优先切割(酰胺、酯、醚) • 切割点优先选择中部，提高合成汇聚性 • C—C键优先切割多分叉点 • 多环分子公共原子间的键优先切割 • C=C优先切割
MgBr
O
HCHO
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18
练习四
Br
+
烯丙基正 离 子 A
B OH
C OH
MgBr CH2O
O
HC=_CH 1. Na, 液 氮
2.丙 酮
OH
2020/10/17
_
+
CH=CH2
OH
HC CH
H 2 _ Pd _ C BaSO4
OH H Br Br
19
练习五
O O
H 2020/10/17
OH HCl,CrO3
OH
Ph
CHO
16
练习二
OH
Ph
O
MgBr H
Ph
O H
Br MgBr
O Ph
H
OH
2020/10/17
O
Br
Ph
H
Ph
17
练习三
OAc
Ph
Ph
FGI
OH
Ph
Ph
Ph
MgBr
+ CH2CH2OH
b
O
OEt
H
Ph
Ph
MgBr
MgBr
FGI
Br Ph
FGI
b Ph a
OH a
Ph
6
Me
OH
C
Me
CN
H
Me
O
+
Me
Me
OH +
_ CN
Me
Me
+
OH
Me
Me
NaCN Me
OH
Me
O H+ Me
CN
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7
Ph OH
Me
C __C H
Ph
O -C __CH
Me
Ph OH
Me
C__CH
Ph
Me
CH __ C _
Na 液氮
O
HC CH
Ph
OH
Me
Et
Ph
OH
Me
Et
R1
R3 FGI R1
R3
R2 OH
R2
• 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂)反应
R1
R3
O + Ph3P
R2
R4
R1 R3 + Ph3P O
R2 R4
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22
Ph FGI
Ph
Ph
易 生 成副产物
OH
OH Ph
O + PhMg Br
切断原则（4）：多分支点添加
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醇的衍生物均可转化成醇再切断
2020/10/17
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练习题：用反合成分析法设计下列化合物合成路线
OH
OAc
Ph
Ph
Ph
HO
O
O
Br
O
2020/10/17
15
练习二
OH
Ph
CHO
Ph
+ Br Mg
FGI
CH2OH
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Br 1. Mg,Et2O 2 .CH2O
Mg Br Ph
Mg Br + CH2O
OHC
+
CHO +
+ P Ph3
Ph
P Ph3
CHO
Ph
25
芳香酮的合成设计
• 设计原理: Friedel - Crafts反应
O
+ R'COZ
R
R
R' + HZ
Z= X - ， R'COO-， R'O- ， HO-
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练习九
Friedel - Crafts反应为亲电取代反应，具临对位定位效应
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药物合成设计
▪ 合成设计概论
▪ 目标分子考察
▪ 反合成分析
➢பைடு நூலகம்反合成分析常用术语
➢ 反合成分析主要手段
➢ ➢ ➢
一基团切断合成设计 二基团切断合成设计 非逻辑切断合成设计
➢ 杂原子化合物合成设计
▪ 选➢ 环择状性化控合制物合合成成设设计计