免疫检查点
• 细胞毒性淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4) • 程序性死亡受体1（PD-1）与其配体
PD-L1
细胞毒性淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）
• CTLA-4是第一个应用于临床的T细胞免 疫检查点，主要表达于T细胞表面，是 其活性的负性调节蛋白。
.
• CTLA-4单抗的作用机制：特异性地结 合CTLA-4，阻断其与B7的相互作用，恢 复CD28/B7共刺激信号，从而恢复T细胞 的免疫活性。
• 大剂量IFN -α2b (HDI)治疗可延长黑色素瘤切除 术后高危患者的无复发生存时间，提高总生存率。
生物化疗
• 生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。
免疫检查点抑制剂
免疫检查点疗法是一类通过调节T细胞活性来提高 抗肿瘤免疫反应的治疗方法。
免疫检查点是免疫系统中的抑制性通路，它们本来 的作用是为了避免自身过度免疫，但在肿瘤患者中 却与肿瘤的免疫逃逸息息相关
HR,0.619 P=0.039
HR,1.002 P=0.927
索拉非尼与达卡巴嗪联合可延长PFS，但对延 长OS无优势。
Ⅲ期: 索拉非尼+卡铂/紫杉醇二线治疗
J Clin Oncol. 2009 Jun 10;27(17):2823-30
Ⅲ期一线治疗(E2603)
紫杉醇+卡铂± 索拉非尼
A组 卡铂 AUC=6 i.v. 紫杉醇 225mg/m2 i.v. 安慰剂 2 tablets p.o.,bid Q 3 weeks× 10cycles
结果: 与单用gp100肽疫苗相比, Ipilimumab ± gp100 肽疫苗可延长复治患者的OS 。
Ipilimumab有望成为下一个FDA批准的用于IV 期恶黑治疗的药物。
N Engl J Med, July 29, 2010
Ⅱ期: Tremelimumab + HD IFN
甲磺酸伊马替尼的Ⅱ期试验
• 21% 的肿瘤存在 KIT的突变或扩增。
ASCO, 2009, abstract #间: 14.1个月。 • 12个月内的疾病稳定率 (CR,PR,SD): 52%。 • RR: 16.1%. • 中位反应时间: 5个月。 • PFS: 4.2个月。 • OS: 9.3个月。 • BRAF 野生型患者反应率和 OS 显著提高。 • 毒副作用较小。
ASCO, 2009, abstract # 9061
Ⅱ期: 贝伐单抗与高剂量IFN联合
• PR: 61例治疗212周 • SD: 5 例 (>24周) (30–122 周) • PD: 14例(12–20 周) • 中位PFS: 4.9 个月 • OS: 18.4个月
临床反应率: 24%。 疾病长期稳定的达到 20%。
恶性黑色素瘤生物治疗 进展-(1)资料(1)
恶性黑色素瘤
• 黑色素细胞的恶性肿瘤。 • 在美国，每年约有69,000 例新发病例。 • 在中国，每年新诊断患者约20,000例。 • 近年来，发病率迅速增长。 • 具有高死亡风险的皮肤癌，总体5年生存
率低于10%，晚期恶性黑色素瘤5年生存 率仅为5%左右。
目前恶黑的治疗方法
• 根据黑色素瘤的分期来决定治疗方式。
• 多种治疗方法可选用： • 外科手术 • 化学治疗 • 放射治疗 • 免疫治疗
IFN -α2b
• 已被 FDA批准。
• 用于具有高复发风险的术后患者的辅助治疗。
• IFN -α2b主要通过抗增值、诱导分化，修饰肿瘤 细胞抗原、促进机体识别相关抗原和清除肿瘤细 胞，以及抗血管生成等作用达到治疗效果。
B组 卡铂 AUC=6 i.v. 紫杉醇 225mg/m2 i.v. 索拉非尼 400mg p.o.,bid Q 3 weeks× 10cycles
N=823
C/P/S
C/P
OS
11.1m
11.3m
中位PFS
4.9m
4.1m
RR
18%
16%
P>0.05 for all comparisons
J Clin Oncol. 28:15s,2010(suppl;a bstr 8511).
Ipilimumab
Ipilumumab + DTIC Vs DTIC 试验已经结束，结果有望在年内公布。
ASCO, 2009, abstract 9038
Ⅲ期: ipilimumab, gp100肽疫苗
(MDX010-20)
Ipilimumab vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs ipilimumab
ASCO, 2010, abstract # 8520
抗CTLA-4抗体
• Ipilimumab • Tremelimumab
Ipilimumab
剂量摸索试验：ipilimumab 治疗不可手术的Ⅲ/Ⅳ期患者。
CR+PR(%) P=0.0015
J Clin Oncol 2008, 26(15s): abstract 9025
PLX4032
PLX4032 Ⅰ期临床试验 : V600E BRAF突变为治疗靶点。
PLX4032 显示了对于V600E BRAF 突变的肿瘤具有抗瘤活 性。 • 9 例达到部分缓解 • 肝脏、肺脏以及骨转移灶消退 • 许多患者症状缓解
表明V600E BRAF 是一个有效的治疗靶点。
ASCO, 2009, abstract # 9000
ASCO, 2010, abstract # 8521
白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗III期和 IV期无法切除的患者
初步的结果表明: –白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合治疗与过去的研究对比显示对延 长PFS和OS具有优势。 – 安全性好。 – 由于病例数较少以及较短的随访时间，无法对安全性和疗效做进一 步的评价。
• 常见的CTLA-4单抗主要有易普利单抗（ Ipilimumab）和曲美目单抗（ Tremelimumab） 。
Ⅱ期: 索拉非尼+达卡巴嗪 Vs 达卡巴嗪
索拉非尼+达卡巴嗪 安慰剂+达卡巴嗪
中位 PFS 21.1w
11.7w
中位 TTP 21.1w
11.7w
OS
45.6
51.3
HR,0.665 P=0.068