本法是制备载药纳米粒的经典方法［11］，分为乳 化聚合法和界面缩聚法，常用于制备聚氰基丙烯酸 烷酯或聚戊二醛等纳米粒。乳化聚合法是将不溶性 单体于水中乳化，在水中 OH －离子的自发诱导下发 生非离子聚合。聚合速度取决于介质的 pH，为减慢 反应，通常在 pH 2～3 的酸性介质（1～10mmol/L HCl、5～100mmol/L 枸椽酸或 10～100mmol/L磷酸） 中进行。常用表面活性剂为泊洛沙姆 188、吐温 20 或立体位阻稳定剂（右旋糖酐），所得纳米粒的粒 径约 200nm，当加有非离子表面活性剂时，粒径可 减至 30～40nm。界面缩聚法是在分散相（水相）和 连续相（有机相）界面上发生单体的聚合反应，适用 于脂溶性药物，且载药量较高。 1.2.2 溶剂挥发法（solvent evaporation method）
(Dept. of Medical Chemistry, School of Pharmacy, Fudan University, Shanghai 200032)
Ａ Ｂ Ｓ Ｔ Ｒ Ａ Ｃ Ｔ ： The discovery of novel classes of ion channels and their mechanisms of analgesia has provided pharmaceutical researches with a large number of novel targets for pain therapy, including: tetrodotoxin-resistant （TTXr） Na+ ion channel blockers, N-type Ca2＋ ion channel blockers, acid-sensitive ion channel （ASICs） blockers, nicotinic acetylcholine receptor （nAChRs） agonists, N-methyl-D- aspartate （NMDA） receptor antagonists, γ-aminobutyric acid receptor subtype A （GABAA） receptor agonists, P2X receptor antagonists and vanilloid receptor （VR） regulators.
盐析法是在搅拌下向溶有聚合材料和药物的丙 酮溶液中加入用电解质或非电解质饱和过的 PVA 水溶液（ 水溶液用电解质或非电解质饱和处理的目 的是防止在盐析过程中丙酮与水互溶），以 PVA 为 乳化稳定剂制得 o/w 型乳剂后再加入足量的水，使 丙酮扩散到水相中以诱导形成纳米粒。此法不使用 含氯有机溶剂或表面活性剂，适于邻苯二甲酸醋酸 纤维素、甲基丙烯酸共聚物、乙基纤维素和 PLA 等 聚合材料。Allemann等［14］用本法制备了载精神抑制 药 savoxepine 的 PLA 纳米粒，包封率达 95％，可 通过控制纳米粒的粒径和载药量，调整药物的释放 时间从数小时延长至 30d。
载药纳米粒的研究进展
胡 俊，刘玉玲 *
（中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所，北京 １０００５０）
摘要：综述了聚合物、固体脂质及长循环 ３ 种纳米粒的载体材料、制备方法的研究进展。 关键词：聚合物纳米粒；固体脂质纳米粒；长循环纳米粒；综述 中图分类号：Ｒ９４４．９ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１－８２５５（２００４）０５－０３１０－０５
超临界流体快速膨胀法（ra pid expa ns ion of supercritical solution method, RESS）［17,18］ ：将溶有聚 合物和药物的超临界流体从喷嘴喷出，使流体快速 膨胀，溶解能力急剧下降，聚合物和药物凝结为微 粒或亚微粒析出。用 RESS 法制得的微粒不含有机 溶剂、纯度高，若聚合物的分子量小于 10000，则 药物能均匀分布在聚合物基质中。但能溶解在超临 界流体中的聚合物较少，限制了 RESS 法的发展与 应用。
长循环纳米粒（long-circulating nanoparticles）成为近 年来的研究热点［6］ 。
纳米粒为固态胶体颗粒，粒径为 10～1000nm， 分为纳米球和纳米囊。制备纳米粒的材料较多，大
本文对 3 种纳米粒的载体材料、制备方法的研 究进展进行了综述。
致可分为聚合物和脂质材料，前者制成的纳米粒称 1 聚合物纳米粒
为聚合物纳米粒（polymeric nanoparticles），后者称 为固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles, SLN）［1］。
1.1 载体材料 1.1.1 非生物降解型聚合物
载药纳米粒有多种给药途径，如注射（ 静脉，
此类材料主要有聚丙烯酰胺类和聚甲基丙烯酸
肌肉及皮下）、口服 ［2］、鼻腔、肺部、眼部给药［3］、 烷酯类等。后者包括甲基丙烯酸甲酯（MMA）、羟
聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚丙烯酰淀粉、壳聚 糖、海藻酸钠、明胶等亲水性聚合物也可用于制 备载药纳米粒。Sharma 等［9］用 PVP制备了紫杉醇纳 米粒，平均粒径 50～60nm。王晋等［10］以羧甲基淀 粉和预胶化淀粉为材料，制得了粒径小于 1µm 的淀 粉纳米粒。 1.2 制备方法 1.2.1 聚合反应法（polymerization methods）
异丁酯、己酯及异己酯（PMC A、PECA、PBC A、 PIBC A 、PHC A 、PIHC A ） 等，在体内的降解速度 与酯链的长度成反比，细胞毒性与降解速度有关， 并有随链增长而减小的倾向。Li 等［8］用聚乙二醇修 饰的聚氰基丙烯酸十六烷酯（PEGylated PHDCA）为 载体，制备了人重组肿瘤坏死因子 -α 纳米粒，包封 率为 60％，粒径为 150nm。聚酯类化合物的主链中 均具有酯链结构，包括聚乳酸（ PLA ） 、聚羟基乙酸 （PGA）、聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚己内 酯（PCL）、聚羟丁酸（PHB）、聚羟戊酸（PHV）、聚 癸酸（PDA）等。其中以 PLA、PLGA、PCL 及 PLA 与 PCL 的共聚物等最为常用，PLA、PLGA 已获美 国 FDA 批准用于注射给药。 1.1.3 亲水性聚合物（hydrophilic polymers）
微乳、微球、纳米粒、脂质体、药质体（pharmacosomes）等亚微粒已经成为药物新剂型研究中非常 活跃的领域。它们可改变药物在体内的药动学特征，
system，MPS）摄取，从而被动靶向治疗与 MPS 有 关的疾病，但也因此不适于其它系统疾病的治疗。 为减小或避免纳米粒在体内对吞噬细胞的趋向性，
增加药物在靶器官的分布量，从而提高疗效、减轻毒 副作用。
本法广泛用于制备聚酯类纳米粒。将聚酯材料 及难溶性药物溶解或分散在二氯甲烷、氯仿、乙 酸乙酯、甲醇或丙酮等有机溶剂中，倒入水中乳化
成稳定的 o/w 型乳剂，此过程需加入表面活性剂或 乳化剂，如明胶、聚乙烯醇（PVA）、吐温 -80，泊 洛沙姆 188 等。减压蒸发或搅拌除去有机溶剂即 得。如 Gref 等［12］用本法制备了载环孢素 A 的 PLAPEG 纳米粒。水溶性药物可分散于含 PLGA 等载体 的有机相中，形成 w/o 型初乳，再分散于 PVA 水 溶液形成 w/o/w 型复乳，室温搅拌挥去有机溶媒， 水洗，收集所得微粒，冻干即得。Sanc hez 等［ 13］ 用复乳化-溶剂挥发法制得载α-干扰素的PLGA纳米 粒，平均粒径 280nm，用酶联免疫吸附法测定，体 外持续释放 1 个月以上，但有明显的突释效应。 1.2.3 盐析或乳化分散法（salting out or emulsificationdiffusion method）
皮下埋植［ 4 ］ 或作为局部皮肤用药的载体［ 5 ］ 等，其中 研究最多的是静注给药。普通纳米粒静注后，大 部分被单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocytic
丙甲基丙烯酸甲酯（HPMA）、甲基丙烯酸（MA）及 乙烯甘油二甲基丙烯酸酯（EGDM）等。Ahlin等［7］以 聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）为材料，制备了抗高血
收稿日期：2003-07-28 作者简介：胡 俊（ 197 6） ，男，硕士研究生，专业方向：缓控 释制剂。 通讯联系人：刘玉玲（ 1 9 ） ，女，
Tel：010-63165232, 63159373 E-mail：hujun@；ylliu@
压药依那普利的口服纳米粒，平均粒径为 297nm。 由于此类聚合物在体内不能降解，所以现在的研究 更注重应用生物降解型材料。 1.1.2 生物降解型聚合物
Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ ： ａｎａｌｇｅｓｉａ； ｔａｒｇｅｔｓ； ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ； ｂｌｏｃｋｅｒｓ； ａｇｏｎｉｓｔｓ； ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ； ｒｅｖｉｅｗ
中国医药工业杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００４， ３５（５） · 3 1 1 ·
Lamprecht等［16］在搅拌下将抗精神失常药咯利普 兰（rolipram）溶于含 PCL 的二氯甲烷中，高
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压乳匀机循环乳化，再减压蒸除有机溶剂，析出 载咯利普兰的纳米粒。所得纳米粒体外突释量为 25％～30％，2d 后还能观测到药物持续释放。 1.2.5 超临界流体技术（supercritical fluid technology）
传统方法大多要用到含氯有机溶剂或对人体有 害的表面活性剂，而超临界流体技术所用的溶剂不 污染环境、对人体无害，故日益受到重视。
乳化分散法与盐析法类似，先将聚合材料溶于 能与水部分混溶的有机溶剂（如苯甲醇），再加至含 有药物和稳定剂（如 PVA）的水相中进行乳化，待乳 化完全后再加入足量的水，使有机溶剂扩散到外相 （水相）中去，即得。此法适于聚酯类材料。Konan 等［15］采用本法分别以 PLA 和PLGA 为载体，制备了 内消旋 - 四 -（4- 羟苯基）卟啉［meso-tetra（4-hydroxyphenyl）porphyrin］纳米粒，平均粒径小于 150nm， 最高包封率大于 90％。 1.2.4 高压乳匀法（pressure homogenization-emulsification method）