3　建议
311　加强中药注射剂的药品管理工作鉴于注射剂给药途
径的特殊性,倘若出现问题,后果比较严重,更要格外加强药品管理工作,不仅强调要有含量测定项目,而且应当方法先进、指标(含指标成分、成分数量、成分含量)合理,适时修订标准。

对现有含量标准项目不理想的品种,及时通过再评价酌情处理。

312　加强中药注射剂的基础研究和应用研究
中药注射剂是我国独创的新剂型,虽然发展很快,但也存在不少问题,就本主题而论,应当紧密结合临床加强基础研究和应用研究,使其克服重重困难,不断发展。

[参考文献]
[1]　周超凡1中药注射剂不良反应的警示[J ]1中国药物警戒,
2005,2(2):651
[2]　周超凡,徐植灵,林育华1从药物组成看中药注射剂[J ]1中国
中药杂志,2006,31(11):9501
[3]　周超凡,徐植灵,林育华1从药物制备方法看中药注射剂[J ]1
中国中药杂志,2006,31(17):14771
[4]　周超凡,徐植灵,林育华1从药物鉴别看中药注射剂[J ]1中国
中药杂志,2006,31(16):13871
[责任编辑　鲍　雷]
[收稿日期]　2006208220
[通讯作者]　3王停,Tel:(010)68585566,E 2mail:wangting1973@sina .com
骨质疏松症中药新药临床前药效学评价思考
王　停3
,胡　军,韩　玲
(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)
骨质疏松症(O steopor osis,OP )是一种以全身性的骨量减少及骨组织的微观结构退化为特征,并引起骨的脆性增加,骨的强度降低,在无创伤、轻度和中度创伤情况下骨折危险度增加的疾病。

临床上骨质疏松症主要分为原发性、继发性和特发性三大类。

根据发病机制不同,原发性骨质疏松症又可分为绝经后骨质疏松症(Ⅰ型)和老年性骨质疏松症(Ⅱ型)
[1]。

本病临床发病率较高,申报治疗骨质疏松的中药较
多,主要应用于原发性骨质疏松的治疗。

但从目前申报治疗或用于骨质疏松的中药新药临床前药效学研究资料分析,存在一些问题。

1　动物模型的选择
从目前申报资料分析,动物模型的选择主要问题在于模型选择较为单一,未根据临床定位选择合适的相关动物模型。

常用的骨质疏松动物模型根据发病机制不同,可分为两大类:高转换型骨质疏松模型和低转换型骨质疏松模型。

高转换型骨质疏松模型主要有去卵巢致骨质疏松模型、维甲酸致大鼠骨质疏松模型以及雄性大鼠去睾丸致骨质疏松模型等,低转换型骨质疏松模型主要包括糖皮质激素致大鼠骨质疏松模型、老年性骨质疏松模型等。

111　去卵巢致骨质疏松模型
根据女性绝经后或切除卵巢后,体内雌激素水平降低,
骨代谢呈负平衡状态,骨量逐渐丢失,形成骨质疏松的机制,对动物实施卵巢切除术,使之雌激素减少,模拟与人类绝经后的骨量丢失、松质变化、骨高转化率等变化。

该模型动物可选用大鼠或家兔,若选用大鼠,多取12月龄动物进行双侧卵巢切除,一般3个月左右可形成骨质疏松的相关改变,表现为骨小梁体积降低、宽度变薄,肱骨重量与体重之比及骨钙含量等骨量指标降低,而成骨细胞指数、破骨细胞指数、类骨质体积等骨再建指标升高,血碱性磷酸酶有升高趋势等[2]。

该模型骨吸收大于骨形成,与人类绝经后骨质疏松相似,具有方便性、关联性和适合性三大特点,是目前研究骨质疏松症的“金模型”。

但该模型也存在以下问题。

首先,尽管它能较好地体现雌激素水平下降这一重要病因,但与临床实际并不完全相符,骨质疏松症患者虽然卵巢功能下降,但其卵巢间质细胞在绝经后仍具有一定程度的内分泌功能,中药疗效的取得可能会通过调节下丘脑2垂体2性腺轴,作用于功能低下的卵巢,使其恢复部分活力,这在去势动物模型上可能观察不到。

其次,手术去势造模,本身就是一种创伤,对动物机体造成应激反应、电解质紊乱等全身性影响,对模型指标的检测可能会造成一定干扰[3]。

另外,该模型造模时间较长,观察药物治疗作用的时间也较长。

112　维甲酸致大鼠骨质疏松模型
维甲酸是维生素A 的一类衍生物,是用于肿瘤和银屑病等治疗的药物,具有致骨质疏松的副作用。

该模型多采用3月龄大鼠灌胃维甲酸,一般2周后可形成,表现为卵巢重量减轻,子宫萎缩,胫骨髓腔变大,皮质变薄,类骨质增多,骨密
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度降低,骨吸收大于骨形成等[2]。

该模型相对于去势模型,除造模时间较短外,也存在一定的问题,如与临床发病机制有一定脱节,该模型是利用药物的副作用造成动物骨质疏松症,但是由于使用维甲酸的患者极少,且由于大剂量使用而导致骨质疏松症者更少,故只是从理论上揭示了发生骨质疏松症的一些现象[3]。

113　糖皮质激素致大鼠骨质疏松模型
该模型是利用糖皮质激素长期或大量使用的副作用而引起动物骨质疏松。

多采用12月龄大鼠,若灌胃给以醋酸泼尼松,一般3个月后可形成骨质疏松模型,出现骨小梁面积减少,骨密度降低和间隙增加等;若肌注地塞米松,一般6周以上可形成骨质疏松模型,出现全身骨密度降低,股骨抗弯强度降低,骨折倾向增加等症状,属于低转换型骨质疏松模型[2]。

该模型存在问题是糖皮质激素制造的骨质疏松与人体原发性骨质疏松症有很大区别,人类原发性骨质疏松症不经治疗难以自愈且病程漫长,而糖皮质激素性骨质疏松症形成的病理生理学基础是由于皮质激素抑制肠道内钙吸收及骨钙、磷的吸收,致继发性甲状旁腺机能亢进,以致出现骨形成减少,骨吸收增加。

但这种变化是可逆的,一旦停用糖皮质激素,成骨细胞的功能及新骨会逐渐恢复。

因此与人体原发性骨质疏松症有所不同[3]。

此外,雄性大鼠去睾丸模型、老年性骨质疏松模型、低钙饲养致骨质疏松模型及废用性骨质疏松模型等,均各有特点,也各有一定局限性,建议可根据具体需要区别采用[4]。

总之,用于评价骨质疏松中药新药的动物模型种类很多,但目前尚没有哪一种动物模型能完全复制出人类骨质疏松的所有特征,这就要求我们在选择骨质疏松动物模型时,不能仅选择一个模型,而是要综合考察受试物对不同模型的作用。

若模型选择单一,则使药效评价结果不确定。

在选择骨质疏松模型时,应结合受试物的处方特点及拟临床定位。

如定位于绝经后骨质疏松的治疗,因主要与绝经后雌激素的缺乏有关,则可首选去卵巢模型,并可结合其他高转换模型进行试验,如维甲酸致大鼠骨质疏松模型等。

关于是否需要选用大动物作为必须的模型问题目前仍有争议。

F DA,7E M E A相关指导原则认为必须同时进行两种不同种类的动物试验,原因是大鼠只有骨建造,而不像人类骨组织具有哈佛系统,因而应采用非啮齿类动物来研究骨再建问题。

国内在此方面研究较少,建议可在此方面进行探索和应用。

2　关于治疗性给药时间的确定
从申报资料分析,许多研究中多采用预防性给药方式,而不是采用治疗性给药来评价中药新药的药效作用,这是导致药效学发补率最高的原因。

分析其试验方案,不难发现研究者对采用治疗性给药的认识不甚充分,表现在:①没有认识到观察受试物对模型的治疗作用更符合临床实际;②对治疗性给药的认识有偏差,未在模型造模成功后再考虑开始给药,即试验设计上出现错误。

如采用去卵巢致骨质疏松模型时,动物一般在去势后3～4个月才能出现相关病理改变,因此在未造模成功时即开始给药的方式,如去势后几天后就开始给药,仍属于预防性给药。

3　指标全面性的选择问题
试验中观测指标不全面也是目前申报资料中存在的问题之一。

考虑到骨质疏松是一种渐进性、慢性、多因素的代谢骨病,综合观察受试物的疗效显得尤为重要。

一般而言,在骨量、骨形态计量学、骨生物力学、血生化方面,均应进行具有代表性指标检测,进行综合分析评价,才能更全面、客观地考察受试物的有效性。

其中,骨量(骨质量及密度)以骨干重、骨灰重以及骨密度的检测较为常用。

骨形态计量学(骨结构)指标包括类骨质、松质骨、密质骨、骨结构、吸收表面、成骨细胞、破骨细胞等,以骨小梁面积百分率、骨小梁宽度、骨小梁数量、四环素荧光标记百分率、骨矿化沉积率、骨吸收周长百分率等最常用;骨强度生物力学(骨强度)指标包括了长骨(如股骨)的3点弯曲或4点弯曲的最大载荷、应力、应变、长骨的抗扭转强度以及对压缩力量的承载能力等;骨代谢生化则应至少检测一种骨吸收的指标和一种骨形成的指标,骨吸收指标如尿吡啶交联产物,另外可测定反映破骨细胞吸收状态的抗酒石酸酸性磷酸酶;反映骨形成指标如血清碱性磷酸酶、骨钙素等,还可测定血钙、磷水平等[5]。

4　其他试验项目的选择
在药效学评价中,除应针对主要药效学动物模型及上述指标进行研究评价外,还应结合受试物的处方特点及功能主治,有针对性地设计次要药效学试验,如用于改善骨质疏松症状的药物,可针对相关药效学试验进行评价,如镇痛、非特异性抗炎、活血化瘀试验等。

相信随着对骨质疏松症的发病机制的进一步认识以及骨质疏松症试验动物模型的进一步完善,治疗骨质疏松症新药临床前药效学评价体系将更科学、规范和完善。

[参考文献]
[1]　郭建安1骨质疏松症[M]1北京:科学技术文献出版社12001:
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[2]　徐淑云1药理实验方法学[M]13版1北京:人民卫生出版社,
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[3]　方朝辉,韩明向1中医药仿治骨质疏松症的实验研究述评[J].
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[4]　赵和平,李　宁,陈　列,等1　骨质疏松症动物实验模型的建
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[5]　陈　奇1中药药效学研究思路与方法[M]1北京:人民卫生出
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[责任编辑　刘　]
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