抗磷脂综合征的诊治进展马晓波① 陈 楠①① 上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏内科 (上海 200025) 抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome ,APS )是由抗磷脂抗体,包括狼疮抗凝物(lupus anticoagulants ,LA )和抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibodies ,aCL )所引起的一种自身免疫性疾病,临床上以静脉或动脉血栓形成、习惯性流产及血小板减少症为其主要表现。
该病于1983年首先由Graham Hughes 医生在SL E 患者中发现并报道,故又称为Hughes 综合征。
临床上,根据有无合并其他自身免疫性疾病,可以将APS 分为原发性抗磷脂综合征(primary antiphospholipid syndrome ,PAPS )和继发性抗磷脂综合征(secondary anitphospholipid syndrome ,SAPS )。
该病在人群中的具体发病率尚不清楚,主要发生于中、青年人群中,以女性多见。
其发病率没有明显的地域和种族差异,但不同种族之间,临床表现可能有所不同[1]。
原发性抗磷脂综合征的男女发病比率约为1∶9,女性中位年龄为30岁[2]。
继发性抗磷脂综合征多见于系统性红斑狼疮患者,约10%的抗磷脂抗体阳性的系统性红斑狼疮患者有抗磷脂综合征[3]。
除系统性红斑狼疮外,APS 还可继发于类风湿性关节炎、干燥综合征、强直性脊柱炎等其他自身免疫性疾病。
1992年确定了一种较少见的APS ,称为暴发性抗磷脂综合征(catastrophic antiphospholipid syndrome ,CAPS ),在APS 中的发生率低于1%[4],常在短期内出现多器官功能衰竭,病死率高于50%[5]。
CAPS 可以在原先APS 的基础上发生,也可直接以CAPS 出现。
Asherson [6]在回顾分析了250例CAPS 后发现,50%的患者发病前有诱发因素,主要是感染、外伤、手术操作等。
提示这些诱因可能与部分CAPS 的发病有关。
1 临床表现血栓形成是APS 的突出特点,G omez -Puerta 等[7]通过对128名PAPS 患者的长期随访[中位随访时间(9±3)年]发现,48%的患者有深静脉血栓,49%的患者有动脉血栓。
320次妊娠中有177次病态妊娠(55%),30%的患者出现肺栓塞。
作为一种多系统受累的疾病,APS 患者可在机体的任何部位发生血栓,从而造成其临床症状的多样性。
(1)心脏病变:表现在心脏可以造成心肌梗死,而冠状动脉长期缺血则会引起心衰、心肌肥厚、心律失常等病变,据估计在45岁以下的心脏病患者中,有超过20%的人抗磷脂抗体阳性;另外APS 患者可在心脏瓣膜上形成无菌性赘生物[8],造成心瓣膜病变或者因赘生物脱落而引起的远端器官受累,心瓣膜病变是APS 中最为重要、常见的心脏病变[9]。
(2)肺部病变:最常见的是肺动脉栓塞(pul 2monary embolism ),表现为突然出现的胸痛、大咯血、呼吸困难,D -D 二聚体阳性伴低碳酸血症,可以是APS 的首发症状,常引起患者猝死。
其他肺部病变有:肺微血栓形成,常表现为低热、咳嗽、中等量咯血、休息或活动后气促;APS 还可造成肺动脉高压、成人呼吸窘迫综合征(ARDS )、肺泡内出血、纤维化肺泡炎和产后综合征[10]。
(3)皮肤病变:如手臂和腿部的网状青斑(livedo reticularis )(咸牛肉样改变),反复的溃疡、皮肤结节形成,指端坏疽。
(4)深静脉栓塞、肢体坏死。
(5)APS 引起的中枢神经系统症状较为复杂,最常见的是脑梗死,调查显示45岁以下的中风患者中,1/5为抗磷脂综合征患者;其他在APS 中出现较多的CNS 症状有:头痛或偏头痛(尤其是青少年时期出现的偏头痛);眩晕;记忆障碍;视觉障碍,伴随头痛或偏头痛出现的闪光或锯齿状图形,复视及一过性失明;一过性感觉神经性失聪;脑神经麻痹等。
(6)女性APS 患者常引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫或宫内发育障碍等。
(7)消化系统病变,如Budd -Chiari 综合征,腹痛,黑便等。
(8)血小板减少症。
(9)肾上腺梗死、视网膜血管栓塞等。
APS 累及器官多,尤其年轻的心脑疾病患者应高度警惕APS 的可能。
2 APS 与肾脏病APS 可在机体的任何血管形成血栓,而肾小球本质上就是血管丛,因此,APS 和肾脏的关系是十分密切的。
Uthman 等[11]回顾了1968年～2005年的医学文献后认为,肾脏是抗磷脂综合征的主要靶器官,肾血管的任何部位都可发生血栓,从而引起APS 肾病(APSN ),表现为肾梗死、肾静脉栓塞、血栓性微血管病,而APSN 患者移植后,移植肾的栓塞发生率会增加、存活率降低[11]。
APS 引起的肾脏病变不局限于血栓栓塞性肾病,肾小球肾病亦有所报道:APS 可引起各种病理类型的肾脏损害,临床上表现为蛋白尿、血尿、高血压、肌酐升高、肾衰竭、肾病综合征等。
Fakhouri 等[12]报道了9例APS 伴发肾小球肾炎,其中3例膜性肾病,3例微小病变/局灶节段硬化,2例系膜C 3沉积,1例新月体性肾炎,1例进入ESRD ,8例肾功能稳定。
Nochy 报道了16例伴肾脏病变的APS ,其中有14例出现肾衰竭;Daugas 等[13]回顾性分析了114例合并SL E 的SAPS 后发现,与狼疮性肾炎相比,APS 肾病是患者出现高血压、肌酐升高、间质纤维化的独立危险因素。
Shilov 等[14]分析了24例PAPS 后发现,在起病初期或最初5年里,这些患者都出现了肾脏病变。
因此,肾脏科医生需重视肾脏病患者中的APS ,早期诊治、防止APS 加速肾功能恶化或者其他严重的并发症。
3 诊断目前APS 的诊断,主要根据1998年的Sapporo 分类标准。
Sapporo 分类标准分为临床标准和实验室标准两部分。
临床标准包括:(1)血栓形成,指发生于任何组织器官的动、静脉或小血管的血栓形成,须由影像学、Doppler 超声或组织病理学证实;(2)病态妊娠,指①1次或1次以上发生于孕10周以上不明原因的死胎(超声或宫腔镜证实胎儿形态正常),或②1次或1次以上由于重度先兆子痫或严重的胎盘功能衰竭而导致的在孕34周或之前早产(新生儿形态正常),或③连续3次以上无法解释的发生在孕10周之前的自然流产(母亲解剖或激素水平异常、父母亲染色体异常的除外)。
实验室标准包括:(1)抗心磷脂抗体,抗心磷脂抗体IgG /IgM 至少2次中/高滴度阳性,间隔6周时间;(2)狼疮抗凝物,血浆狼疮抗凝物至少2次阳性,间隔6周时间。
需提及的是,抗磷脂抗体可在1%～5%的正常年轻人体内发现,APS 在这部分人群中的发生率随着年・38・中国中西医结合肾病杂志2008年1月第9卷第1期 C J ITWN ,January 2008,Vol.9,No.1龄增长及慢性病的增多而增高[15]。
约30%～40%的SL E 患者抗磷脂抗体(aPL )阳性,其中12%～30%的患者抗心磷脂抗体阳性,15%～34%的患者狼疮抗凝物抗体阳性[15];在美国的干燥综合征患者中,aPL 阳性者约占42%,类风湿性关节炎患者中约占33%。
可见aPL 阳性率不低,诊断抗磷脂综合征要至少满足一条临床标准及一项实验室标准。
2004年的悉尼会议对Sapporo 分类标准又进行了部分调整。
其主要的变化有:(1)将原发性和继发性抗磷脂综合征的名称分别改为“不伴风湿性疾病的抗磷脂综合征”和“伴风湿性疾病的抗磷脂综合征”。
(2)临床标准中,新增了抗磷脂抗体相关的症状,包括心瓣膜病、网状青斑、血小板减少和肾脏病变。
(3)新增了抗β2GP1阳性作为实验室诊断标准。
(4)抗磷脂抗体的两次阳性间隔时间由6周变为12周[3,16]。
4 治疗APS 的治疗主要以防止血栓形成,对症处理为主。
常规的治疗药物有华法令,肝素/低分子肝素和阿司匹林。
我们归纳了两个研究小组对治疗APS 的建议:对aPL 阳性的无症状患者不推荐治疗;有动静脉血栓的患者,建议使用华法令,INR 控制在2.0～3.0;对于反复血栓形成患者,在使用华法令控制INR 在3.0～4.0的同时,可加用小剂量阿司匹林;对于反复孕10周前流产者或有孕10周后流产史者,建议在孕期使用预防剂量肝素和小剂量阿司匹林直至产后6～12周;只要有血栓形成史,都应在孕期使用治疗剂量肝素+阿司匹林,并在产后应用华法令[3]。
通过对1966年～2005年间的回顾研究,Lim 等[17]得出结论:中等剂量华法令可有效预防反复静脉血栓的发生;对于有中风病史患者的预防,阿司匹林与中等剂量华法令疗效相当。
对于CAPS ,治疗手段主要是抗凝、静脉糖皮质激素应用、静脉丙种球蛋白和血浆置换,治疗目的是处理加重因素、阻止血栓形成的进展、阻止过度的细胞因子作用[18]。
典型的APSN 是血栓栓塞性肾病,因此其主要的治疗手段是抗凝治疗。
Sangle 等[19]在对14名肾动脉狭窄的APS 患者进行了2年的随访后得出结论,使用华法令控制INR 在3.0以上时,有助于控制血压并防止肾功能的恶化。
另外,在抗凝药物的基础上,联合使用免疫抑制剂或ACEI 可能对APSN 治疗有所帮助[20]。
对于其他病理类型的APSN 或者SAPS ,糖皮质激素还是必需的。
5 总结APS 是与抗磷脂抗体密切相关的自身免疫性多系统病变,主要发生于中、青年,女性多见。
近年来,APS 病例的报道逐渐增多。
临床表现主要与血栓形成有关,肾脏、心肺、中枢神经系统以及皮肤、深静脉是其主要累及器官,严重影响患者的生存质量及预后。
由于APS 的治疗主要是对症抗凝,因此早期诊断十分重要,应加强对年轻的血栓性疾病患者以及肾脏病患者的筛查。
及时治疗可改善患者预后。
参 考 文 献1.Uthman I ,Khamashta M.Ethnic and geographical variation inantiphospholipid (Hughes )syndrome.Annals of the Rheumatic Diseases ,2005,64:1671-1676.2.中华医学会风湿病学分会.原发性抗磷脂综合征诊治指南(草案).中华风湿病学杂志,2003,7(9):574-576.3.Michael D ,Lockshin MD.Update on Antiphospholipid Syn 2drome.Bulletin of the N YU Hos pital for Joint Diseases ?Vol 2ume 64,Numbers 1&2,2006.4.Asherson RA ,Cervera R ,de Groot PG ,et al.Catastro phic An 2tiphospholipid Syndrome Registry Project Group.Catastrophic antiphospholipid syndrome :international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines.Lupus ,2003,12(7):530-534.5.Asherson RA ,Cervera R.Catastrophic antiphospholipid syn 2drome.Curr Rheumatol Rep ,2003,5(5):395-400.6.Asherson RA.Multiorgan failure and antiphospholipid antibod 2ies :the catastrophic antiphospholipid (Asherson ’s )syndrome.Immunobiology ,2005,210(10):727-733.7.G omez -Puerta JA ,Martin H ,Amigo MC ,et al.Long -term follow -up in 128patients with primary antiphospholipid syn 2drome :do they develop lupus ?Medicine (Baltimore ),2005,84(4):225-230.8.G eorgiou GM ,Ioannides MA ,K onis PA ,et al.Nonbacterial veg 2etations in a young patient with primary antiphospholipid syn 2drome.Hellenic J Cardiol ,2005,46(6):435-438.9.Tenedios F ,Erkan D ,Lockshin MD.Cardiac manifestations in the antiphospholipid syndrome.Rheum Dis Clin North Am ,2006,32(3):491-10.Stojanovich L.Pulmonary manifestations in antiphospholipidsyndrome.Autoimmun Rev ,2006,5(5):344-348.11.Uthman I ,Khamashta M.Antiphospholipid syndrome and thekidneys.Semin Arthritis Rheum ,2006,35(6):360-367.12.Fakhouri F ,Noel L H ,Zuber J ,et al.De partment of Nephrolo 2gy ,AP -HP ,Hopital Necker ,Paris ,France.The ex panding spectrum of renal diseases associated with anti phospholipid syndrome.Am J K idney Dis ,2003,41(6):1205-1211.13.Daugas E ,Nochy D ,Huong DL ,et al.Antiphospholipid syn 2drome nephropathy in systemic lupus erythematosus.J Am S oc Nephrol ,2002,13(1):42-52.14.Shilov EM ,K ozlovskaia NL ,Meteleva NA ,et al.Clinical mani 2festations of APS -nephropathy in primary antiphospholipid syndrome.Ter Arkh ,2003,75(6):22-27.15.G ezer S.Antiphospholipid syndrome.Dis Mon ,2003,49(12):696-741.16.Miyakis S ,Lockshin MD ,Atsumi T ,et al.International con 2sensus statement on an u pdate of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS ).J Thromb Haemost ,2006,4(2):295-306.17.Lim W ,Crowther MA ,Eikelboom J W.Management of an 2tiphospholipid antibody syndrome :a systematic review.JA 2MA ,2006,295(9):1050-1057.18.Asherson RA ,Cervera R ,de Groot PG ,et al.Catastro phic An 2tiphospholipid Syndrome Registry Project Group.Catastrophic antiphospholipid syndrome :international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines.Lupus ,2003,12(7):530-534.19.Sangle SR ,D ’Cruz DP ,Abbs IC ,et al.Renal artery stenosis inhypertensive patients with antiphospholipid (Hughes )syn 2drome :outcome following anticoagulation.Rheumatology ,2005,44(3):372-377.20.K orkmaz C ,K abukcuoglu S ,Isiksoy S ,et al.Renal involvementin primary antiphospholipid syndrome and its res ponse to im 2munosuppressive therapy.Lupus ,2003,12(10):760-765.(收稿:2007-07-17 修回:2007-08-08)・48・ 中国中西医结合肾病杂志2008年1月第9卷第1期 C J ITWN ,January 2008,Vol.9,No.1。