• 随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床试验 • 组长单位：同济大学上海市肺科医院 中山大学附属肿瘤医院 • 参研单位：全国52家单位 • 预计研究期间：2015.1-2017.9
(n=417)
主要入选标准 • 年龄18~70岁 • EGFR野生型、非鳞、NSCLC • 2线化疗失败或复发 • 有可测量的靶病灶 • ECOG 评分0 -1 • 肝肾、心功能正常
抗血管生成药物在NSCLC获得成功的3期研究 ——OS与PFS均显著延长
贝伐单抗 一线治疗
贝伐单抗 一线治疗
雷莫芦单抗 二线治疗
尼达尼布 二线治疗
结论：
1.以上研究中除雷莫芦单抗将鳞癌患者纳入研究外，其它研究均以非鳞癌
患者为研究对象
2.抗血管生成靶向药物联合化疗的成功可能性高于单药治疗
实用文档
Journal of Thoracic Oncology,in Press
国产药物相关研究：抗血管生成药物在NSCLC的探索
研究药物
开发公司
重组人血管内皮抑制素 先声制药
安罗替尼
正大天晴
阿帕替尼
恒瑞医药
主要研究者 孙燕 院士 韩宝惠 教授 周彩存 教授/ 张 力 教授
已完成研究 I期/II期/III期
I期/II期 I期/II期
是否达到研究终点 是 是 是
实用文档
期待阿帕替尼的3期研究结果
否
联治合疗化疗线二线数治越疗 前移，对OS的把握度越低，后续治疗可能干扰OS的相关因素越多
ZODIAC3
凡德他尼
Van+Doc
Doc
PFS
是
是
否
ZEAL4
凡德他尼
Van+Pem
Pem
PFS
否
否
否
Afilbercept5
阿柏昔普
Afil+Doc
Doc
OS
否
是
否
二线单药治疗
ZEST6
凡德他尼
Van
E
PFS
否
否
否
ZEPHYR7
凡德他尼
VAN
BSC
OS
否
是
否
三线单药治疗
MISSION8
索拉非尼
Sor
BSC
OS
否
是
否
1. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1835-42; 2. Clin. Oncol.28,49–55 (2010);3.ESMO), 2009, Abstract ;4.ESMO, 2009, Abstract O-9004; 5.J Clin Oncol. 2012 Oct 10;30(29):3640-7;6.ESMO, 2009, Abstract O-9005; 7.Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10):1实11用4-2文1 档8. . J Thorac Oncol. 2015;10: 1745–1753
诱导血管生成
逃避生长抑制
逃避免疫攻击
实用文档
Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011; 144:646-674.
VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路
VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体 迁移的正调控，可激活肿瘤的进展和 转移。
VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包 括细胞增殖，迁移，可促进原有血管 基础上的有丝分裂，增加血管通透性 和生存，在血管发生和血管生成中起 首要作用。
以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物 ——贝伐单抗、雷莫芦单抗、尼达尼布已经获得NSCLC适应症
实用文档
卡博替尼
Cabozantinib
（多靶点）
抗血管生成药物的各种预期疗效
A. 抗血管治疗效果显著，灌注血管明显减少，且肿 瘤明显缩小
B. 治疗后灌注血管明显减少，肿瘤大小保持稳定 C. 治疗后血管无减少，肿瘤稳定或进展
2:1 RANDOMIZATION
阿帕替尼750mg qd
（28天为1周期） (n=278)
疾病
随
80%死
进展
访
或
符合
至
亡事 件进 行统
终止
死
计分
阿帕替尼模拟片 qd （28天为1周期）(n=139)
即使已经上市的抗血管生成药物，也并非所有3期研究均有OS获益
贝伐单抗
尼达尼布
贝伐单抗的AVAiL研究与LUME-Lung2研究均未显著延长患者的OS
结论：
吉西他滨或培美曲塞这类化疗药物，在NSCLC治疗的临床获益显著，可能影响到联合抗血管生成药
物组的疗效提高空间。
实用文档
Journal of Thoracic Oncology,in Press
2014年前，除贝伐单抗外，其他的抗血管生成药物3期研究大都遭遇失败， 在部分研究中，达到次要终点PFS，而未达到主要终点OS
研究
研究药物
治疗组
对照组 主要终点 是否达到 延长PFS 延长OS
联合化疗一线治疗
ESCAPE1
索拉非尼
Sora+CP
CP
OS
否
否
否
BR242
西地尼布
Ced+CP
CP
OS
否
否
非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗 ——在共识与争议中的进步与发展
实用文档
非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗的共识与争议
作用机制与疗效
共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径 争议：是否为患者带来OS生存获益？
治疗时机
共识：一线、二线、三线均可以应用 争议：是否可以跨线使用
获益人群
共识：东亚人群获益更多 争议：是否有明确的biomarker？
VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。
VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RASRAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录 因子激活或降解其mRNA使蛋白失活， 从而表达其活性。
实用文档
Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
实用文档
Vasudev NS, Reynolds AR. Angiogenesis (2014) 17:471–494
全球、亚洲及中国数据：
均证实抗血管生成治疗能使晚期NSCLC患者疗效提升， 但是PFS疗效的提升更加显著， OS是否获益尚存在争议
实用文档
抗血管生成药物在NSCLC治疗探索中的失败
用药方式
共识：联合化疗可获益 争议：单药、靶靶联合、免疫治疗联合是否获益？
实用文档
共识与争议一：作用机制与疗效
共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径 争议：是否为患者带来OS生存获益？
实用文档
肿瘤十组不稳定和突变
异常细胞能量 持续的增殖信号
激活浸润和转移 肿瘤促进的炎症 无限的复制能力