药典标准中有关键区提法。 FDA无菌制造工艺生产的无菌药品CGMP指南要求：关键区正常情况 不得检出菌。 表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法 24-30cm2
FDA CGMP-2004-09-摘录
关键区 指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的 环境区域。 在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点以层流方 式送风，风速应足以吹除灌封区的微粒。一般情况 下，风速在 27 m/min (1 20％ ) ，即0.45 m/S (1 20 ％ )就已足够 。 多粉尘操作或设备结构干扰层流，风速还需加大 FDA recommend conducting nonviable particle monitoring with a remote counting system 远程空气粒 子监控系统（CGMP摘录）

洁净区悬浮粒子分类系统对照表
美国 美国 （GMP） （209E） （习惯分类） WHO A B C D M3.5 M3.5 M4.5 M6.5 100 100 10 000 100 000 ISO/TC （209） ISO 5 ISO 5 ISO 7 ISO 8 EEC （GMP） A B C D
WHO GMP 2002 微生物限度
级别b
空气样 沉降碟(90mm) CFU/m3 CFU/4小时
接触碟 (55mm) CFU/碟
5指手套 CFU/手套
A B C D
＜3 10 100 200
＜3 5 50 100
＜3 5 25 50
＜3 5 － －
① WHO的A区的微生物指标均为＜3 个菌
② 欧美的标准均为＜1，意在不得检出
USP28 <1116> 引用了 209E、ISO对洁净级别划分标准
范围 级 别 名 称 ≥ 0.5μm
国际制(公)
美国惯用(英)
－ 1 －
粒子数 /m3
10.0 35.3 100
粒子数/ ft3
0.283 1.00 2.8
电 子 工 业
M1 M1.5 M2
M2.5
M3 M3.5
10
－ 100 － 1 000 － 10 000
无菌操作区发展趋势

无菌制造工艺标准

最低标准

LABS （初级隔离系统） limited access barrier system RABS/RABS+（中级隔离系统） Restricted Access Barrier System ISOLATOR（全隔离操作器）

中间标准


高级标准

初级隔离系统-1
100 000 28 3000
USP28 <1116> 洁净级别标准表
区域
关键区 M3.5 控制区 M5.5 控制区
级别 100 10 000 100 000
浮游菌 表面菌* 3 cfu/m <3 < 20 < 100 <3 <5 < 10 地 －
手套* <3 < 10 －
衣服* <5 < 20 －


LABS
工艺操作被PC-聚碳 酸酯组成的帘膜-墙/ 门所保护

聚碳酸酯的 可开启门 控制工艺周 围的层流 正常操作通 过手套管
LAF-天花板


必要时可将门帘打开 通常通过手套管操作 减少对层流的干扰 以B级作为背景
操 作 人 员
工艺
-灌装 -传输
中级隔离系统-2

RABS


分类 WHO GMP EU GMP FDA CGMP 通则 2.6 ~2 ~2 无菌药品 ~ 1万 ~ 1万 7万 小计 3.6万 ~3万 ~9万
中国GMP
0.74
0.15万
~1万
中文字数用计算机统计，欧盟GMP通则不包括原料药 显而易见，我国《规范》篇幅过短
FDA 无菌药品GMP指南
行业指南 无菌制造工艺生产 无菌药品的CGMP 5万字
FDA对洁净区的设置
① FDA建议，整个无菌灌装室可设定为100级
（ISO5，企业在灌装间满布高效过滤器）
② 无菌生产线直接相邻的区域至少应为动态1万
级（ISO 7）
③ 企业可将此区域设为1000级（ISO6） ④ 次重要的区域，如设备清洁，则可为10万级
（ISO8）
美国的洁净度标准
可见：洁净厂房的洁净度按尘粒划分，在209E 及 ISO标准中，均无风速、换气次数及微生物指标
③ 最难点是操作人员手套及工作服
国际GMP对洁净度基本要求
a) 强调动态监控，标准与产品质量直接相关
b) 关键区（高风险区）有风速及气流组织要求
c) 对关键作业采用双重安全措施 B＋A 级
d) 欧盟和CGMP指南中，关键区微生物不超 1CFU/m3，其实是不得检出，这是无菌药品生产 企业实际执行的标准。
B
C D
3500
350000 3500000
1
2000 20000
350000
3500000 不作规定
2000
20000 不作规定
A级风速为：0.36-0.54m/s（指导值） 级别分动态及静态；5μm ：<1 应视作不检出；2005年9月21日修改，考 虑光散射及电子噪声等可能误报，标准为<20个/ m3
灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装 点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可 以接受的。
WHO GMP-2002 说明-2
A级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各 种无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风， 风速为0.4520％m/s（指导值）。
B、C、D换气次数应根据房间的大小、室内的设备和 操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于 20次/小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的 气流方式。 指标中用0.5-5.0μm，因接近5μm的大微粒占的比例比 较小，对测试数据影响不大，总体上看，WHO还是低 于欧洲标准
应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续测定
欧盟 GMP 2002 微生物指标
级别 微生物污染限度参考标准(a) 空气样 沉降碟 接触碟 (90mm) (55mm) cfu/m3 cfu/4小时(b) cfu/碟 1 1 1 5指手套 cfu/手套 1
A
B C
D
10 100
0
0 2 000
3500
350 000 3 500 000
0
2 000 20 000
D
3 500 000
20 000
不作规定
不作规定
新标准分为动态及静态，除A区外，其它区二者差一个级别，指标查 WHO 技术报告902，2002 A级没有要求连续微粒测试 图示
WHO GMP-2002 说明-1
生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经 15-20分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应 达到表中的静态标准。 药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平 应当保持表2中的A级动态标准

工艺操作被PC-聚碳 酸酯组成的帘膜-墙/ 门所保护 只有应急才能打开 开门必须有记录 通常通过手套管操作 物料通过物料口进 对层流的干扰须作解 释 以B级作为背景
聚碳酸酯的 可开启门 控制工艺周 围的层流 正常操作通 过手套管
如需开门，层流应扩大，将操作人 员复盖，天花板=层流
天花板-LAF
工艺
行业指南 人用药厂及兽药厂上报 灭菌工艺验证指南 2万字
欧、美无菌药品GMP
CGMP 无菌药品

7万字（5万+2万）
欧盟无菌药品GMP附录
欧盟无菌药品
1万字 2005-09-21有增补版， 与FDA2004-09标准已 经一致
~
中国无菌药品
0.15万字 无菌万级的由来 对非无菌药品的环境 要求
353
1 000 3 530 10 000 35 300 100 000 353 000
10.0
28.3 100 283 1 000 2 830 10 000
制 药 工 业
M4 M4.5 M5 M5.5
M6
M6.5 M7
－
100 000 －
1000 000
3 530 000 10 000 00028 ຫໍສະໝຸດ 00非无菌药品的级别-译文
2006-09-20 AZ美国专家称：
级别、定义及概念
英制标准中把1立方英尺中直径≥0.5μm 的 微粒数作为洁净级别的级别，100级，指每 立方英尺中的粒子数有100个。 1米 = 3.28英尺 1米3 = 35.29英尺3
公制级别以立方米中微粒对数命名，如M3.5 相当于英制中的100级
我国GMP与国际间差距
中外GMP篇幅比较（中文字数）
美国制药行业的洁净区标准收载入USP <1116> 在2004年9月无菌工艺指南中有层流的要求
除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区 有气流组织＋风速的要求 悬浮粒子动态连续监控的要求 须对浮游菌、沉降菌、表面微生物监控
欧盟 GMP 2002 微粒指标
静态 级别 ≥0.5μm A 3500 尘粒最大允许数/m3 ≥5μm 1 ≥0.5μm 3500 ≥5μm 1 动态
200
5 50
100
5 25
50
5 －
－
注：（a）表中各数值均为平均值。 （b）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。
WHO GMP 2002 微粒标准
静态 动态
级别
最大允许粒子数/m3
0.5-5.0μm >5.0μm
最大允许粒子数/m3
0.5-5.0μm >5.0μm
A