Fab FC
HBsAg
FC受体 F
DC
IL-2,IL-12….促细胞免疫
IL-6,IL-10…促体液免疫
感染HCV者
•全世界约 • •我 国 约 • 原估计2亿人 现估计5亿人 原估计4千万 现估计 更多
HCV 生活周期
结合 与膜融合 胞饮作用 病毒装配与成熟 脱壳 RNA 复制 正链 负链
翻译与多肽链加工
PEG-IFN -2a (40KD) 180 mg qw
24 周
48 周
Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.
派罗欣® 联合RBV： HCV 基因型非 1 型与SVR
90 80 70 60 50 40 30 20 10
78
78
73
77
SVR (%)
n = 106
40 30 20 10
38%
36% 24% 20% 0% n=3
n=13
0
n=27
n=34
n=97
n=15
5 – <8.5
8.5 – 11
Log10 HBV DNA
>11
不同ALT水平的应答
IFN alfa-2a 4.5 MIU tiw PEGASYS® qw
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
HCV 基因型 1 型、非 1 型
派罗欣® 联合RBV：
HCV 基因型 1 型、
50 40
46
35
SVR (%)
30 20 10 0 n = 50
RBV 800 mg/日
26
16
n = 47
RBV 1000/1200 mg/日
n = 190
RBV 800 mg/日
n = 186
RBV 1000/1200 mg/日
病毒性肝炎抗病毒治疗
北京地坛医院 徐道振
战胜乙肝网()搜集
抗乙肝病毒艰难性 和 治疗的长期性
HBV复制
• 细胞中HBV的感染过程
CCCDNA
共价闭合环DNA
• 一般35--50天 • cccDNA构象变化后与核蛋白 结合其半衰很长
•
HBV基因分型
• A,B,C,D,E,F,G,H八个型
HCV-RNA 阳性 阴性 41/41 100%
8/41 22.0%
0/58 0%
48/58 82.8%
0/41 0%
32/41 78.0%
单独应用rIFN 治疗ALT和HCV-RNA(PCR)的疗效
rIFN，3MIU，TIW，24W

持久应答率20%
40%
无应答率为40%
复发率为40％
32例血清排除各种肝炎和肝病10例 血清HBV DNA阳性乙肝
亚临床活动性慢乙肝
α-干扰素的抗病毒的作用机理
一是调节机体免疫, 促使产生HBV特异细胞毒T 细胞(CTL) 促进细胞膜MHC-1的表达, 使TCL更 易杀伤病毒感染的靶细胞。
二是IFNα和细胞膜上干扰素受体-1 结合 1.诱导2’-5’ 寡腺苷酸合成酶 去诱导RNA酶L 活化, 水解mRNA, 抑制病毒蛋白的合成； 2.通过活化蛋白激酶(PKR), 磷酸化起始因 子(Eif-2a), 使起始因子无功能, 阻断了mRNA 翻译的启动, 抑制病毒蛋白的合成。
急性乙肝, 病期2-3个月, ALT下降至正 常3倍左右, 黄疸己消退, 但HBsAg仍阳 性, 可能转入慢性(约10%), 即开始应 用干扰素治疗, 有可能减少慢性化。
HBeAg阳性慢性乙肝的治疗 疗效
干扰素 剂 HBeAg转阴 HBsAg转阴 HBV-DNA转阴 33% 7.8% 37% 安慰 12% 1.8% 17%
RBV 800 mg/日
n = 162
RBV 1000/1200 mg/日
n = 111
HBV DNA 型与病情关系
• Hajime Sumi 585例慢乙肝 B型比C型自然HBeAg易 转抗Hbe P<0.01 肝组织HBeAg转阴 B多于C P=0.022 • Chun Tao Wai B型比C型对 IFN应答率高,较易 HBeAg血清转换 前C和C区双变异的 C型比B型多
HBV基因型的分布
• PEG与IFN结合延长半衰期,有效峰值达一周,注 射次数一减少,持续抗病毒疗效提高
Effect of Pretreatment HBV DNA Levels on HBeAg Loss
IFN alfa-2a 4.5 MIU tiw PEGASYS® qw
60 50
56%
Response (%)
6 mo Ribavirin + IFN vs IFN 189 例未经抗病毒治疗的慢丙肝病人
ns
50
41
p<0.001
40 30 20 10 0
SVR
RBV+IFN IFN
16
?
口服60-90分钟吸收,半衰期约
24小时,能滞留红细胞中,主要由肾排
出。不良反应,胃部不适,呕吐,头晕， 成人日量超过900mg可引起溶血性贫血, 白细胞下降。
HBeAg阴性慢性乙肝的治疗疗效
干扰素 HBV DNA– ALT复常 6个月 12个月 治疗结束时反应 60-90% 50-75%
随访结束时反应 10-15%
20-25%
干扰能10MU 3/W 治疗慢性乙肝 治疗结束时HBeAg转阴数
• • • 检测例数 60 % 转阴数 28 46.7
HBV基因分型
Telbivudine (LdT)
• 是一种胸腺嘧啶类似物 • 一项为期52周地2期试验表明，应用400 或600mg的剂量可以使病毒载量下降>6 log • 应用Telbivudine1200mg治疗HBeAg(+)和 HBeAg(-)CHB的全球性3期试验于2003年 1月开始 • 与拉米夫定之间存在交叉耐药
地坛医院155例分型
? 3% A 1%
B+C 15% B 30%
A B C B+C ?
C 51%
D,E,F = 0
HBeAg-,抗Hbe+乙型肝炎
• B,C,型容易产生前C和C基因变异 • 亚洲主要为 B,C,型, • 亚洲HBV变异,HBeAg阴性,抗HBe阳性 乙型肝炎中,前C变异约40%,C启动子 变异约30% • 我国约20%~25% • 对IFN较耐药
20%
40%
持久应答率 无应答率 复发率
延长疗程至1年或1年半

减少复发率和 增加应答率约10% 持久应答率约30%
30%
40% 30%

持久应答率 无应答率 复发率
IFN应用国内已基本共识
• 疗程延长比剂量加大重要
• 剂量 3—5MU TIW初 • 疗程6--12个月,(有应答用至12个月,可 减少复发率)
恩替卡韦
• 是一种鸟嘌呤类似物 • 应用恩替卡韦0.5mg和拉米夫定100mg每天 治疗52周的两项世界性3期临床试验目前正 在进行之中
–一项观察HBeAg(+)和HBeAg(-)病人的组织学终 点 –一项观察HBeAg(+)病人的病毒学终点
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
• 中国的 3期研究正在总结 • 恩替卡韦 1.0mg 和 阿地福韦 10mg对比治 疗失代偿性CHB的试验已经开始
IFNα治疗 仍为首选
干扰素α 抗 HCV机制
Th 1
IFNr TNFa
特异CTL
NK
IFNa
MHC I 重要
凋亡
HCV mRNA
活化RNA酶L 磷酸化Eif-2a
PKR
HCV
核
胞 膜
急性丙肝 IFN治疗前后 sALT,HCV-RNA变化
sALT 异常 正常 治疗前 58/58 % 100%
治疗后 10/58 % 17.2%
• 对重型肝炎,肝硬化,肝储備能力不足者 应用受到限制 • ALT过高者(免疫清除过强) • 对有白细胞血小板明显减少者 • 有自身免疫性疾病者 • IFN不良反应严重者
HBV复制
• 细胞中HBV的感染过程
贺普丁
贺普丁优缺点
1. 口服方便 2. HBV DNA下降速度快 3. ALT、AST复常率高 4. 组织炎性反应和纤维化减轻 5. 可用于重症肝炎 6. 需长期服用 7. 耐药变异率随疗程延长而增加
2012-6-1
HCV可分为1--6亚型
• • • • • • • 1a型 1b型 2 型 3 型 4 型 5 型 6 型 主要在美国, 英国, 欧洲。 主要在中国，日本，美国，欧洲。 主要在曰本，中国。 主要在苏格兰，欧洲，英国。 主要在中东，非洲。 主要在南美。 只在香港，墨西哥有报导。
地坛医院 225 HCV RNA 1 型 78 %
P E G
• 和肽类蛋白质结合后可延长半衰期,增加 溶解度, • 减少被结合的蛋白质的抗原性,和不易被 水解 • PEG和IFN可单位点或多位点结合,线性或 捆邦式结合而延长体内半衰期,保护IFN 不被快速降介
普通INFa与长效IFN
• 注射后半哀期4~6小时,峰值期3~8小 时,24小时血清中已不能测到
1.0
HBeAg
0.8
HBsAg
累积清除率
0.6
0.4
0.2
实线：治疗组 虚线：对照组
0.0
0 12 24 36 48 60 72 84
月
96
Peg-IFN 治疗HBV
派罗欣
佩乐能
PEGASYS PEGINTRON
PEG即Polyethylene Glycol 聚乙二醇
• 在食物中常作为增稠剂,在注射用药物中 常作为缓释剂 • 无毒性的中性物,可以多分子线状或多分 支状聚合, • 进入体内无抗原性,主要在肝内分解聚合 为单分子或小分子聚合体可从肾排出,不 在体内分解代谢