消化道肿瘤常用化疗方案
概
况
• 消化道肿瘤占全部肿瘤的发病率和死亡率的50%
以上
• 除手术以外, 化疗仍是消化道肿瘤治疗的重要手段 之一 • 化疗仅起中等作用(结直肠癌, 胃癌)或起很小作用 (肝癌,胰腺癌)
消化道肿瘤化疗
• • • • • • • • 恶性肿瘤化疗的细胞动力学 抗肿瘤药物分类 消化道肿瘤的化疗方式 化疗的实施 实体瘤的疗效标准 化疗毒性作用及处理 化疗的禁忌症 化疗方案简介
急性,亚急性,慢性毒性
• 急性毒性: 用药后1~2周内的毒副作用
• 亚急性毒性: 2周~3月的毒副作用
• 慢性毒性: >3月的毒副作用
新药研究时须行本项分类的实验 WHO: <3月和>3月
毒性反应分级--- Karnofsky
分级 (+) (++) (+++) (++++) 内容 轻度反应,不需要治疗 中度反应,需要治疗 严重反应,威胁生命,但可恢复 严重反应,直接致死或促进死亡
WHO分级: 0~IV级
消化道毒性
• 恶心,呕吐: 是化疗最常见的不良反应之一,呕吐是患者最恐惧的毒性,其次 是恶心. 分类 • 急性呕吐:
应用抗癌药物后24小时发生的呕吐,多在细胞毒药 物用后1~2小时内出现 --- 最常见 • 迟发性呕吐: >24小时发生,有时可持续数日 • 预期性呕吐: 应用抗癌药之前发生的呕吐
周期性及间隙性大剂量给药:
细胞周期非特异性药物的作用特点呈剂量依赖性,即疗效与 剂量呈正比. 优点: 药物强有力地杀伤肿瘤细胞的同时,使宿主在两个治 疗间隙中得到恢复.从而提高疗效,减少毒性. 注意点: 有效剂量与毒性剂量差的范围很小
化疗的实施
• 联合化疗
是指两种或两种以上的不同种类的抗癌药物的联合 应用,旨在取得多种药物杀伤细胞的协同作用,减少或延缓 耐药性的出现,分散毒性出现的时间及靶器官,而使毒性不 增加或减低.
联合化疗---原理
• 药物作用的相加或互补
同时应用多种药物抑制某一酶系中前后互应的多种酶,而 阻断生物合成的多种不同的部位,称序贯阻断 用多种药物同时阻断两种或多种酶系对同一代谢的生物 合成,称同时阻断. 多种药物中某种药物阻断合成大分子酶的活性,而另外的 药物破坏大分子的结构,称互补抑制. 如: 阿糖胞苷---大分子酶的活性 烷化剂 ---大分子的结构 第一种药物进入机体后,可使细胞摄入第二种药物的量增 加. 如长春新碱可使甲氨碟呤进入细胞的量增加
• 治疗策略 G-CSF(粒细胞集落刺激因子)和GM-CSF(粒细胞-巨噬细 胞集落刺激因子)的应用
G-CSF/GM-CSF的靶细胞及其主要作用
• 前驱细胞的作用
G-CSF可缩短多能干细胞的休止期(G0期),诱导其进入细胞周期,促进造血干细 胞向中性粒细胞分化,增殖,成熟的所有过程. GM-CSF是以较未成熟的前驱细胞 为靶细胞的造血因子,较之G-CSF更具广泛的生物学作用, 但对中性粒细胞系的 作用,仍以G-CSF特异而且迅速.
Zubrod-ECOG-WHO(ZPS)
正常活动 有症状,但几乎完全可自由活动 有时卧床,但白天卧床时间不超过 50% 需要卧床,卧床时间白天超过50% 卧床不起
5
死亡
化疗毒性作用及处理
抗癌药物的不良反应分类
即刻反应 早期反应 中期反应 骨髓抑制 口炎 腹泻 脱发 周围神经炎 后期反应 皮肤色素沉着 重要脏器损伤 重要系统损伤 生殖系统毒性 内分泌改变 致畸胎作用 反射消失 肠麻痹 免疫抑制 过敏性休克 恶心,呕吐 心律不齐 发热 注射部位疼痛 过敏反应 流感样综合症 膀胱炎
全身用药>局部用药; 动脉>静脉>肌注>腹腔>胸腔>外用
消化道毒性
• 治疗策略 传统抗呕吐药(非5-羟色胺受体拮抗剂): 胃复安,多潘立酮,激素,镇静药 5-羟色胺受体拮抗剂: 恩胆西酮(8mg), 格拉司琼(3mg) 用法: 化疗前10~20 min
迟发性呕吐: 5-羟色胺受体拮抗剂(有效率<20%)+激素 预期性呕吐: 传统抗呕吐药及5-羟色胺受体拮抗剂无效 加强心理护理,重视第一次化疗时的止吐治疗
5-FU 泰素帝 紫杉醇 DDP CBP VP-16 CPT-11 ADM MMC
7~14 7~14 10~14 10~14 10~14 10~14 10~14 10~14 21~28
7~10 7~10 7~10 10~14 10~14 10~14 7~10 7~10 7~14
造血系统毒性--- WBC下降
疗效评定
• 肿瘤客观有效率: WHO vs RECIST • 生活质量(Quality of life, QOL)评估: PS评级,QOL综合评级及 治疗相关症状的缓解 • 有效缓解期(Progression – free survival, PFS): 判定有效者(PR 或CR)之日至病灶进展的时间 • 疾病进展时间(Time to progression, TTP): 从患者开始治疗日 至病灶出现进展的时间 • 生存期(Overall survival, OS): 从患者入组治疗日至死亡或失访 时间
• 作用特点是呈给药时机依赖性 • 小剂量持续给药
化疗药物对肿瘤细胞的杀伤都服从一级 动力学的原理,即只能按一定比例而不能 全部杀死肿瘤细胞
消化道肿瘤化疗方式
• 全身化疗
晚期或播散性癌症的全身化疗包括治疗性和姑息 性化疗 辅助化疗: 指在采取有效的局部治疗(手术或放 疗)后,主要针对可能的微小转移，防止复发转移所 进行的化疗; 通常在手术后4周开始
联合化疗---原理
• 肿瘤细胞的异质性与联合用药 异质性: 即一个原发灶的肿块由不同细胞亚群组成,各个不 同细胞亚群的药物敏感性不同. --- “天然抗药性” 单一药物治疗往往只能杀灭其中敏感的瘤细胞亚群,联合 化疗可增加敏感的细胞亚群数.
联合化疗---原则
• 选用的药物,一般须在单一用药时有效. 只在已知有增效作用的 情况下,方可选用单用时无效或低效的药物 • 各种药物之间的作用机制及作用于细胞周期的时相各异
恶性肿瘤细胞增殖动力学
2h
G2
无增殖能力细胞 1~2h
M S2~30hFra bibliotek死亡 G1
hs~ds
G0
暂不分裂的细胞 (肿瘤复发根源)
增殖周期中细胞 (使肿瘤增大)
抗肿瘤药物的分类
• 传统分类法
• 从细胞动力学角度分类
传统分类法
• 烷化剂: 具有活泼的基团,可取代各种亲核基团,发生烷 化作用,从而杀伤细胞.
患者体力状况(Performance status, PS)评分标准
Karnofsky (KPS)
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 正常,无症状及体症 能进行正常活动,有轻微症状及体症 勉强可进行正常活动,有一些症状或体症 生活可自理,但不能维持正常生活或工作 有时需人扶助,但大多数时间可自理 常需人照料或药物治疗 生活不能自理,需特别照顾与治疗 生活严重不能自理 病重,需住院积极支持治疗 病重,临近死亡 死亡 0 1 2 3 4
• 成熟中性粒细胞的作用
G-CSF作用于成熟中性粒细胞,可延长其寿命,促进其活性酶产生能力 GM-CSF作用与G-CSF相仿
• 动员作用
G-CSF可动员成熟中性粒细胞从骨髓及血管内缘细胞边缘池进入外周血液循 环. GM-CSF也可增加中性粒细胞数,但与G-CSF相比,其动员作用不显著
联合化疗---原理
• 减低毒性作用 是提高化疗疗效重要的关键问题之一. 途径: 几种药物毒性作用的靶器官不同. 即使几种药物的毒性作用于同一靶器官,但毒性作用的时 间不同,而不增加靶器官的毒性作用的强度. 毒性作用的相互消除或减弱.
四氢叶酸可使大剂量甲氨蝶蛉的毒性消除 巯基化合物可降低烷化物的毒性
传统分类法
• 激素类： 雌激素 --- 已烯雌酚、炔雌醇 孕激素 --- 甲羟孕酮、甲地孕酮 抗雌激素 --- 他莫昔酚、羟三苯氧胺 肾上腺皮质激素 •
其它:
铂类化合物 --- 顺铂、卡铂及草酸铂 去甲斑螯素
从细胞动力学角度分类
• 细胞周期非特异性药物 (CCNSA)
• 细胞周期特异性药物 (CCSA)
• 各种药物之间有可能互相增效
• 毒性的靶器官不同,或虽作用于同一靶器官,但作用的时间不同 • 各种药物之间无交叉抗药性
联合化疗---序贯给药
• 二种或多种不同药物有时并不是同时给药,而是间隔一定的 时间, 序贯或交替投给. • 先以细胞周期非特异性药物大量杀灭特异时相的瘤细胞,显 著减少瘤细胞的总数,使增殖比率增大,此时再投给细胞周期特 异性药物. • 序贯给药可明显提高疗效
传统分类法
• 抗生素类: 放线菌素类 --- 放线菌素D、C 光神霉素类 --- 普卡霉素、色霉素A3 蒽环类抗生素 --- 阿霉素、柔红霉素、吡柔比星 丝裂霉素类 --- 丝裂霉素 博莱霉素类 --- 博莱霉素、平阳霉素 其它 --- 链脲菌素，链黑霉素
传统分类法
• 植物类：可抑制RNA合成，与细胞微管蛋白结合，阻止微 小管的蛋白装配，干扰增殖细胞的纺锤体的生成，从而抑 制有丝分裂，导致细胞死亡.
联合化疗---原理
• 细胞动力学与联合用药
肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性与其所处的细胞周期的时项 密切相关. 细胞周期特异性药物的时相特异性各异;细胞周期性非特 异性药物在杀伤所有时相的瘤细胞的同时,其中一些药物又 对某一时相的细胞具有更强的敏感性. 联合用药 --- 具杀伤作用的细胞周期的时相和强度
氮芥类及其衍生物 --- 环磷酰胺、氮芥、消瘤芥 亚硝脲类 --- 卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲 乙烯亚胺类 ---塞替派及三亚胺嗪 甲烷磺酸酯类 ---马利兰 甲基化剂 --- 丙卡巴肼、达卡巴嗪 酰化剂 ---乙亚胺、丙亚胺