口生物药的复杂和本身的千差万别，欧盟EMA
和美国FDA经常出现“case by case，（具
体问题具体分析）
34
研发成本与价格下降的不同
□生物仿制药在审批过程中不仅需要I期临床 药 效和药代动力学试验数据，还需要进行 m期临 床试验
口研发时间：生物仿制药8-10年，而化学仿制 药 3-5年；研发费用：生物仿制药0.75-2.5 亿美元 ，化学仿制药100-500万美元
性试验等
30
杂质检测
□与原研药进行杂质谱对比 □与药典和文献所列的杂质进行评估 □与ICH Q3B (R)及化学药物杂质指导原则
31
生物仿制药的质量控制
口对于生物仿制药的质量，临床试验前蛋白的 多 种性质要与原研药参考品一致。欧盟EMA 要求 “相似力(similar),而美国FDA要求“高度
相似力(highly similar)
-------•
*
13
仿制药 ______ □仿制药是指与原研_药_具__有__相同的活性成分、剂 量组 成、给药途径_、__作__用_以及适应证，可以在 形 装状和、有释效期放等机方制面、__有赋__所形__不剂_同（的非仿活制性品成分）、包
□在美国，2013年仿制药占处方药市场比例的
70%以上；德国和英国的仿制药也超过了50%；
上市产品只有约33%的产品有利润
国外新药研发现状 美国FDA批准新药上市情况
Hunber 丄Rprnvod
New molecular entities Biologic license applications
■ • 与 * •
Figure 11 FDA drug approvals. New molecular entities biologic license applications approved
免疫分析
基因表达谱，细胞生物鉴定、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC ）,朴体依赖的细胞毒性（
CDC） 圆二色性谱，傅里叶变换红外光谱，X-射线晶体结构，差示扫描量热法，氢施交换质谱，核磁共振（
NMR）,
蛋白截短
排阻/反向一高效（压）液相色谱，凝胶电泳，分析超速离心，利用质谐进行多肽谱分析
糖基化
中国的仿制药高达97%
14
药品价格竞争和专利期修正案
□ 1984年，美国通过了这个法案，堪称制药史 上的里 程碑，解决仿制药行业定位模糊，立 法缺失的尴尬
□该法案在保护原研药生产商对于知识产权合 理权益 的同时，把价格竞争带进了处方药市 场，仿制药使 整体药品价格明显回落
□法案规定的20年专利保护期，为原研药厂家 的创造 性工作提供经济上的投资回报，鼓励 推出新药品； 并促进了仿制药的蓬勃发展
口为降低日益增长的医疗卫生支出，各国政府鼓 励支持仿制药的发展
□价格便宜、患者受益
17
原研药和仿制药最高零售价格比较
序号
药品通用名
1 阿莫西林/克拉维酸钾 2 蕴节西林钠/舒巴坦钠 3 头抱拉定 4 头弛拉定 5 头弛吠辛酯 6 头砲吠辛钠 7 头砲克浩 8 头抱克洛 9 头弛米诺 10 头抱哌酮钠 11 头抱哌酮钠/舒巴坦钠 12 头弛曲松钠
• It
■t
■
1影响药物稳定性、溶解度、溶出1 !
速度、吸收与生物利用度 ：
［有关 物质
主要为工艺杂质 包括反应物及试礼中间体等
1降低药物疗效，影响药物的稳定1
:性，甚全产生毒副作用
1■
■
*'
辅料
不同辅料
修响药物活性成分在体内外的溶j
--------------------------- :岀或释放行为
•原研药，是指原创性的新药，也就是专利药， 经 过对成千上万种化合物层层筛选和严格的 临床前 和临床试验才得以获准上市
•原研药的投入大（12亿美元/个）、周期长
（12-15年）、风险高（1/2.5万），所以在专 利保护 期内，价格都比较高
•目前只有大型跨国制药企业才有能力研制
10
-I flp J % *
□除去与化学仿制药相同要求，FDA认为蛋白
翻 译后修饰(PIM)、蛋白高级结构和蛋白聚
集 对于评价蛋白药非常重要
32
生物仿制药质量控制的分析方法
«1评估生物仿制药质量、安全性和有效性（QSE）的分析方法
生物仿制药特性 分析方法
氮基酸一级结构 离子交换，高效（压）液相色谱.擬胶电泳
免疫原性 效力，活性 构象，结构
□仿制药的质量评价包括基本信息和生产信息
28
基本信息
□基本信息包括药品名称、外观性状、色泽、 晶形、解离度、溶解度、吸湿性、熔点、分 配系数和结构确证（可以通过紫外、红外、 质谱、核磁共振的氢谱碳谱、元素分析等方 法对原料药和杂质的分子骨架结构、构型、 结晶水确证分析）
29
生产信息
口合成条件：时间、温度、催化剂、原材料、试
15
仿制药市场蓬勃发展
□仿制药市场已由2007年的890亿美元增长至 2013年的1720亿美元，年平均增速在12%
□ 2014年到2018年，全球约有295个专利到期, 仿制药黄金期到来
口越来越多的药企加入，其中不乏辉瑞、诺华、
礼来等大型国际药企
16
为什么重视仿制药
口新药研发困难，疾病发病机理复杂，靶标不清 楚，新药研发进展缓慢；投入产出比率低
21
仿制药分类
□化学仿制药就是用化学合成的方法生产专利失 效 的药品
□生物仿制药主要指在原创生物制药产品专利保 护 过期后，生产的区别于原创型生物制药产 品的类 似物
•生物药是指主要利用包括重组DNA技术、基因调控表达 技 术、抗体技术等在内的一种或多种技术手段生产的药物
22
化仿药和生仿药的区别
24
化仿药和生仿药的制备区别
结构 生产 纯化
化学仿制药
生物仿制药
通过红外、核磁共振、X-射难以表征，通常会有翻译后修
线 衍 射 、 质 谱 等 化 学 分 析 方饰（即PTM）,包括糖基化、
法可以完全表征
磷 酸化等，不同批次的生物药
也 会不尽相同
生 产 过 程 与 环 境 的 微 小 变 化对于生产过程与环境的微小变 对 产 品 质 量 没 有 影 响 ， 易 于化非常敏感，重复生产很难
35,60
13.50
1g
17,20
3.90
0.25 g x 12 片
52.50
38.60
0.75 g
37.20
18.80
250 mg X12 粒 125 ragx6 袋
75.20 26.50
50.50 17.30
1S
130.00 95.20
1S
46. 10 10.00
0-5 g/0.5 g
80.30
77亿美元 59亿美元 循亿美元 45亿美元 妃亿美元 42亿美元 帕亿美元
謂亿美元
总共研发花费
11997-2011)
关。亿美元 817亿美元 633亿美元 85B亿美元
1087亿美元 883亿美元 503亿美元 360亿美元 674亿美元 457亿美元 8北亿美元
332亿美元
原研药研发流程
□确定疾病靶标
□ AUC：血药浓度■时间曲线下面积，反映药
物总 体的吸收程度
□ Cmax：峰浓度，反映服药后血液中能达到
的最 高药物浓度
□仿制药和原研药AUC比值的90%置信区间在 80%~125%之间，且Cmax比值的90%置信区 间在75% -133%之间，可判定仿制药和原研 药 生物等效
20
化仿药与生仿药
公司 阿斯利康 葛兰素史克 赛诺菲
罗氏 辉瑞 强生 礼来 雅培 獻克 百时美施貴宝 诺华 安进
原研药研究费用
2011 司研发£
7 Srt mH 邛 OQ"T.J i K' C'TC W 1 133 f
一
年)
批准新药數量
(1997-2011) 5
10 B
11
14 15 H 8
16 11 21
9
平均每个新药花费 118亿美元 82亿美元 79亿美元 78亿美元
原、仿药的区别 及 药物的一致性评价
上海交通大学附属第一人民医院刘皋林
1
药物发展的历史表明 每一次药品创新都给人类健康作出重大贡献
21世纪的药品创新将使人类更加辉煌
3
新药研究
完全创新药物
仿制药
4
创新药品的研究过程
10-15 年
平均研究400卅化学结构 仪仪於结构可进人体试验
最终1个可成为产品
10-15 亿 美元投资
重复生产
运 用 杂 质 和 药 品 的 理 化 特 点纯化过程长复杂，杂质与污染
易于纯化
难检测并且去除困难
储存 条件温和
条件苛刻，细微变化如温度等 均可导致药物失效
25
生产难题似EPO为例）
□促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）是一 个
165个氨基酸的糖蛋白，能够促进血红细胞的
宿主细胞蛋白
爾联免疫吸附（ELISA）, DNA,内毒素分析
结合 生物活性
细胞实验，光谱，ELISA,表面等离子体共振 细胞实验，动物模型
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对生物仿制药特殊要求
□美国FDA建议生物仿制药研发公司不但检测 蛋白不同种性质，也建议采用多种技术检测 同一种性质，以尽量得到更全面的生物仿制 药和原研药可以比较的多种信息（如理化性 质、生物活性、免疫化学性质、纯度、不纯 物和污染物等）
・ by the US FDA's Center for Drug Evaluation and Research by year.