★ pH↑↓→[BH +]↓↑→
解离度↓↑→脂溶性↑↓ →脂溶扩散↑↓
?低PH使酸性药物向分子型转变 ?低PH使碱性药物向离子型转变
体液pH对药物解离及扩散能力的影响
药
物 扩
弱碱性药物
散
碱性碱透
能
/力分
弱酸性药物
子 型
酸性酸透
比
例
-3
-2 -1 0
1
2
3
pH-p K a
酸性
pH
碱性
举例：弱酸性药物（巴比妥类）中毒解救？ 碳酸氢钠：持续洗胃＋静脉滴注
或脱去功能基团，主要P450执行 ?Ⅱ相反应：为结合反应，增加极性，UGT
常见
影响药物代谢的因素
?年龄：胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢 酶活性很低；老年人的药物代谢功能降低 ?遗传差异：种族和个体间遗传因素影响 （异烟肼）；药物代谢酶的多态性分布 ?病理状态
对乙酰氨基酚代谢物毒性发生过程
95% UGT
?药物因素: 脂溶性、离解度、剂型、DDI ?机体因素:
? 胃肠道的酸和酶:青霉素、胰岛素 ? 胃排空与肠蠕动:蠕动促进崩解与溶解 ? 胃肠内容物:内容物胃排空速率;食物稀 释、吸附药物 ? 肠道菌群 ? 首关效应:硝酸甘油
首关效应
?胃肠道吸收-门 静脉-肝脏 ?肝脏的代谢和胆 汁大量排泄 ?口服药物在胃肠 道细胞被代谢 ?又称首过消除、 首过效应、首过 代谢等
主动转运
?通过转运载体（生物泵）的逆差、耗能转运 ?高效性；特异性；饱和性；竞争性
离子泵 钠泵（Na+, K+-ATP 酶）
生
钙泵（Ca2+, Mg2+-ATP 酶）
物 泵 质子泵：胃酸分泌
胺泵：儿茶酚胺再摄取
有机酸碱转运：青霉素和丙磺舒分泌
药物转运方式的比较
药物
特点
别名
基本 分类
滤过 水溶性小分子 上差异性②暂时失活 暂时贮存 ③可逆性④饱和性及竞争性
?结合可逆，暂时储存，药效平稳而持续 ?饱和性：高结合率的药物，饱和时再增加 给药量，血药浓度骤增 ?血浆蛋白过少，药效增强或中毒 ?药物结合蛋白的特异性差 ?竞争性：高蛋白结合药物相互竞争
高蛋白结合率的药物相互作用风险大
A药蛋白结合率99%，能够置换B药和C药 药物/结合率/游离%/↑3%/游离增加/药效增加
逆
NH3
流
倍
增
水盐重
吸收分
离
药物肾排泄过程
?滤过：肾小球，毛细血管膜孔大，原型及 代谢物滤过；受分子量、药物浓度、蛋白 结合率影响 ?分泌：近曲小官，非特异性主动转运系统， 弱酸性药物载体，弱碱性药物载体；均为 非特异性，可发生竞争性抑制 ?重吸收：远曲小管，肾小管是脂类屏障， 重吸收主要是简单扩散 ?脂溶性大的药物易被再吸收 ?代谢物极性通常大于原形，易被排泄 ?受尿液pH影响，碱性酸排、酸性碱排
药物向中枢神经系统中的分布
?血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞 紧密相连，不具小孔和吞饮小泡，且外表 面被星形胶质细胞包围
?脂溶扩散为主：取决于脂溶性和解离度， 如乙醚、硫喷妥等
胎盘屏障
?胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘 屏障（Placental barriers ）
?水溶性和解离型药物不易通过，脂溶性高 的药物能通过
① 碱化胃液（持续洗胃） 解离度↑→脂溶性↓→脂溶扩散↓→ 吸收↓
胃液
pH ↑ > pH
[A-]↑ > [A -]
血液
drug
drug
② 碱化血液（静脉滴注）
解离度↑→脂溶扩散↓→ 通过血脑屏障↓
血液 pH ↑> pH
[A-]↑> [A -]
脑脊液
drug
drug
③ 碱化体液 细胞外液：解离度↑→脂溶扩散↓ 细胞内液：解离度↓→脂溶扩散↑
第三节 房室模型
?ADME过程同时进行、体内药量变化 ?体内某些部位的转运速率相同，均可归 为一个房室 ?假想空间：房室的划分与解剖部位或生 理功能无关 ?药物可进入该房室，又可流出房室，称 为开放房室系统 ?常见：开放一室模型，开放二室模型
一室模型 (one-compartment model)
?假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时 分布到全身，血液和各组织器官达到平衡
?是最简单的房室模型：单指数衰减
C
logC
t
t
二室模型 (two-compartment model)
?中央室:血流丰富、分布快;包括血液、细胞 外液以及心、肝、肾等
?周边室:血流少、分不慢;脂肪 皮肤 肌肉等 ?双指数衰减(分布相、消除相);大多数药物
第2章 药物代谢动力学 (Pharmacokinetics)
Diagnosis &
Drug Selection
I N P U T
Absorption Distribution Metabolism Elimination
Toxicity &/OR Efficacy
Pharmacokinetics Pharmacodynamics
非解离型药物 pKa (pH) 解离型药物
脂溶性↑
脂溶性↓
（油／水分配系数↑） （油／水分配系数↓）
易扩散
不易扩散
HA (弱酸性)
B (弱碱性)
[A-]
───＝10 pH－pKa
[HA]
[+B] H
───＝10 pKa－pH
[B]
★ pH↑↓→[A -]↑↓→
解离度↑↓→脂溶性↓↑ →脂溶扩散↓↑
一、吸 收
?药物达到病患组织才能发挥作用
?指药物未经化学变化而从给药部位进入血 液循环的过程
?只有吸收的药物，才能发挥疗效；药物吸 收的多少与难易，决定药物作用
?局部用药和胃肠道疾病用药的吸收作用并 非所需
?吸收作用=全身作用=系统作用
1.1口服
特点：方便、吸收面积大、拌和作用、 pH 适中、大多数药物适用
B 50% 50% 53% 6%
6%
C 97% 3% 6% 100% 1倍
临床应用：阿司匹林、保泰松等置换华法林
影响药物分布的因素
?血流量：肝 肾 脑 肺等血流丰富，分布快 而多，可发生再分布；而肌肉皮肤等慢而少 ?组织结合：药物与组织中的蛋白质、脂肪、 酶及粘多糖发生可逆的非特异结合，使组织 中浓度高于血浆中游离药物浓度（碘、钙、 氯喹等） ?体液pH与药物解离度：内液7.0、外液7.4， 碱化血液尿液等减毒 ?膜的通透性：肝静脉窦缺乏完整的内皮 ?药物分子量：200～800容易透过血管微孔
滤过 , 又称水溶扩散
?直径小于膜孔的小分子（分子量小于100） 水溶性药物经由水性通道的顺差（流体静压 或渗透压）跨膜转运 ?如水、尿素、乙醇、甘油、乳酸等 ?毛细血管滤过：细胞间空隙大（药物由血 液向组织分布）；肾小球滤过（几乎所有游 离药物均可通过）
简单扩散，又称脂溶扩散
依靠脂溶性，顺浓度差通过脂质双分子层 的跨膜转运
血眼屏障
?血-视网膜屏障 ?血-房水屏障 ?角膜屏障
三、代 谢 药物代谢定义与作用
定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变 化，也称为生物转化，机体自身保护机制
临床意义 ? 药效活性增加或减少 ? 毒性增加或减少 ? 极性的增加或减少
因此代谢过程并不完全等同于解毒过程
生物转化分为两相
?肝脏、胃肠道、肺、肾脏、皮肤 ?Ⅰ相反应：包括氧化、还原或水解，引入
影响药物分布的因素
?血浆蛋白结合率 ?靶器官的血流量 ?组织细胞结合 ?体液pH和药物溶解度 ?体内屏障
血浆蛋白结合率
药物 + 蛋白质 Free drug
?无活性 药物 蛋白质 ?贮存型
?难通透
Bound drug
?血浆蛋白结合率 ?大于0.9，高度结合；低于0.2，低结合 ? 酸性药物主要与白蛋白（ 60%）结合 ?碱性药物与α 1酸性糖蛋白或脂蛋白结合
胆汁排泄
肝脏至少有三个独立的载体主动转运系统： ?阴离子转运系统：有机酸类如对氨基马尿
酸、磺溴酞、青霉素等 ?阳离子转运系统：有机碱奎宁、红霉素 ?中性化合物转运系统：如强心苷等 ?肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也
存在同类药物相互竞争的现象
胆汁排泄-肝肠循环：地高辛
?药物原型，或其 二相代谢物 ?排入胆汁 ?随胆汁到达小肠 后被水解 ?游离药物被吸收
对乙酰氨基酚
5% P450
?葡萄糖醛酸化 ?硫酸化
N-乙酰对苯醌亚胺 +谷胱甘肽→巯基尿酸盐
?剂量↑ UGT饱和 P450通路↑ ?谷胱甘肽消耗↑ N-乙酰对苯醌亚胺 ↑
P450药物代谢酶的种族差异
?CYP与P450：分别从基因型和蛋白的角度 ?常见P450家族：1A 2C 2D 2E 3A
药物代谢酶的诱导和抑制
?肾脏：最重要的排泄器官 ?消化道排泄：被动扩散和P-gp主动外排； 吸收的和未吸收的；胆汁排泄
肾排泄 肾脏是最重要的排泄器官
肾脏-肾单位-肾小管
远曲小管 近球小管
髓袢
药物在肾脏的排泄
药物浓度增加
药物被浓缩
Na+-Cl-
H+ Na+ K+
Na+ Glu AA
1 Na+-K+-ATP
激素调节
2 Na+-2Cl--K+
药动学概念
药物代谢动力学：研究药物的吸收、分布、 代谢、排泄等过程，并运用数学原理和方法 阐释药物在机体内的动态规律，即 研究体内 药物的存在位置、数量与时间之间的关系
体内药物浓度随时间变化的规律
研究PK 的意义
?预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量 和给药频度