肿瘤转移是恶性肿瘤生物学特征之一!也是肿瘤临床治疗的难题"肿瘤转移是癌细胞与宿主细胞相互作用的连续复杂过程"首先’原发肿瘤细胞从原部位脱落’侵入细胞外基质()*+,与基底膜(-+,中大分子蛋白黏附"其次’激活细胞合成并分泌各种降解酶类’降解-+及)*+’穿过脉管壁进入循环系统’在循环中逃避免疫系统攻击’最后穿过脉管’外渗达继发部位形成克隆’增殖形成转移灶./0"现就其主要方面综述如下#/细胞运动机制与转移肿瘤细胞的迁移由运动因子启动"运动因子与受体结合后通过信息传导而引发癌细胞的运动.!0"影响细胞运动及生长的因子有#!肝细胞生长因子1分散因子$234154%#目前的实验研究发现’234154在许多肿瘤尤其在侵袭和转移表型中均有较高水平的表达&例如’在多形性神经胶质母细胞瘤细胞中234154及编码其受体的基因+67表达水平高’尤以其侵袭边缘为明显’而在恶性程度较低的星形胶质瘤中234154表达则较低.&0&"自分泌运动因子$8+4%#8+4与细胞膜上的8+49结合可促使8+49磷酸化’从而激活一种百日咳毒素敏感的!蛋白’刺激肌醇代谢’促进癌细胞的运动&肿瘤细胞转移除了需要具备细胞运动能力外’还需要对基底膜进行降解&组织蛋白酶"是一种半胱氨酸蛋白酶’与基底膜的降解密切相关.#0&!细胞黏附机制与转移!"#同质型黏附同质型黏附:)#;<=>6?@A$;<76A@A复合体结构的完整性对黏附功能的发挥有重要的意义&)34和B34##通过)34受体可使)#;<=>6?@A和$#;<76A@A磷酸化导致复合体解体!影响肿瘤转移的分子机制研究进展佟玲’王文萍’邢玉庆(辽宁中医学院’辽宁沈阳$$%%&!,摘要!肿瘤转移是临床肿瘤病人死亡的最主要原因之一&目前对其研究较多的是有关其分子机制方面’肿瘤转移是一个多阶段复杂的过程’其中包括肿瘤细胞的脱落’迁移’黏附’生长等’每一阶段都受着不同因素的影响和调控"全文介绍近年来此领域的研究进展"关键词!肿瘤转移(运动(黏附(降解中图分类号!9C&D&C文献标识码!8文章编号!/EC/D/C%F(!%%#,%&D%$GHD%&96I6<?;>J?KL?6II KM+KN6;ON<?9KN6I KA BOPK?+67<I7<I@IBQR3S@AL’T8R3T6A#U@AL’FVR3WO#X@AL(!"#$%&%"’()*"+)+&,-*.)/)"+0$12)+34353.)6)+37823+9*+&$$%%&!712)+*,$%&’()*’++67<I7<I@I@I KA6KM7>6P<YK?;<OI6I KM=6<7>@A;<A;6?U<7@6A7IZ87U?6I6A77OPK?PKN6;ON<? P6;><A@IP><[6\66A@A[6I7@L<76=Z+67<I7<I@I@I PON7@DU><I6I’;KPUN@;<76=U?K;6II’@A;NO=@AL;<A;6? ;6NNI<\I;@II@KA’P@L?<7@KA’<=>6I@KA’L?K]7>67;Z^<?@KOI M<;7K?I?6LON<767>6U?K;6IIZ B>6?6I6<?;> U?KL?6II@A7>@I M@6N=@I@A7?K=O;6=@A7>@I U<U6?Z,-./0(1&+A6KUN<IP P67<I7<I@I_PK[6P6A7_<=>6I@KA_=6L?<=<7@KA收稿日期!!""#$!!$"%"修回日期!!"""$"#$!!!"#$%&’"()%*"’"+,细胞的黏附并导致游离!!’()*+,+的增加!近年来发现在缺氧和组织坏死的情况下"细胞可以释放-./#01/!""增加-!’(23*4,+复合体的解体"导致细胞侵袭能力增加和!!’()*+,+在细胞内积累567!8’34*+9等发现无浸润能力的犬肾上皮细胞:;<=有较多的-!<;分子表达"当用抗-!<;的羊抗作用后"其获得了浸润鸡心肌组织的能力!另外"经>(4?’@或:ABA+*@肉瘤病毒转化的:;<=细胞丧失了原有的-!<;表达也获得了浸润能力5C7!!"!异质型黏附!D!DE肿瘤细胞与血管内皮细胞黏附细胞间黏附分子FG<H:!B"G<H:!!I$近年来研究发现J在肿瘤患者血清中存在高浓度的<;6#可溶性分子片段J称为9<;6#J一般认为它是由细胞膜表面<;6#分子被蛋白酶裂解形成J以多聚体的形式或与其它蛋白结合存在于血清中J恶性肿瘤9<;6#的水平远高于良性肿瘤患者及正常人!已有报道J在黑色素瘤中9<;6#的高表达与转移相关!在胃癌#结肠癌#食管癌中转移组织明显高于非转移组织!高表达9<;6#的癌细胞可能通过K/H!E与肿瘤细胞浸润密切结合J可以导致癌细胞间黏附力降低J从而使肿瘤细胞容易进入血液! <;6#协助肿瘤的转移发生的机制可能为5L7M当肿瘤细胞出现<;##的变异表达后J某种黏附性的丧失或是改变J即可能成为诱发癌细胞脱离原发病灶向周围组织浸润或出现转移的一种因素!0*4N*5O7研究肾细胞癌的<;##表达表明J<;##在肾癌细胞中的表达与肿瘤的分级及肿瘤的进展关系密切! <3(+P等5Q7通过分析一组!C$例胃癌组织<;##"表达情况J发现<;##"阳性表达组的6年生存率为#&D!RJ阴性表达组为C&D#RJ提示胃癌组织<;##"表达与患者预后相关J阳性表达者的生存率低于阴性表达者!!D!D!瘤细胞与细胞外基质的黏附整合素M介导细胞之间及细胞与细胞外基质F-<:S之间的黏附反应!/H=%TA’(B(23*9,A+NB(UV*9S是整合素信号传导的结构基础!/H=!W(9!:HW=及/H=!XG!&=通路都可对细胞骨架调节重组"从而调节细胞的黏附!X(Y,BB,+和<(9证明与/H=直接相连"体外实验表明二者可被/H=或Z4’磷酸化"从而调节细胞骨架!:HX=亦可诱导胞质磷脂酶H! F’@)ANB(9[,’N3A9N3AB,N(9*H!J’XKH!S磷酸化和活化!’XKH!水解甘油磷酸脂"产生花生四烯酸"再经脂加氧酶氧化形成白三烯!白三烯能够调节细胞骨架的重组"进而影响细胞迁移! /H=!XG!&=通路的产物XG%&"#&X!和XG%&"#"6&X&二者均与细胞骨架重组有关"从而调节细胞的黏附和迁移5E%7!&细胞降解机制与转移肿瘤转移中一个非常重要的过程是肿瘤细胞对-<:的降解能力!在-<:中8:是阻碍肿瘤转移的主要屏障"#型胶原是8:的主要成分!降解-<:有关的蛋白酶$#"$丝氨酸蛋白酶主要包括纤维蛋白溶解酶原激活因子FXHS可分为尿激酶型FV!XHS和组织型F)!XHS"肿瘤细胞分泌的V!XH是纤溶酶形成的启动物"其作用涉及V!XH受体"V!XH的抑制因子FXHGS 等相互作用及调节5EE7!纤溶酶除直接降解细胞外基质成分外"还可激活金属蛋白酶参与细胞外蛋白水解作用"而XH能够将血纤溶酶原转变成有活性的纤溶酶"而溶解纤维蛋白"也可直接降解-<:及基底膜"为肿瘤转移扫清障碍"刺激肿瘤血管生成5E!7!还包括白细胞弹力蛋白酶#组蛋白酶.!#%!基质金属蛋白酶F::XS与组织金属蛋白酶抑制物F0G:XS 0G:X是::X的天然抑制物!在细胞外基质中::X和0G:X的失衡已证实与多种病理状态"尤其是与肿瘤的侵袭与转移密切相关!抑制::X活性是抗肿瘤转移的一个新的靶点5E&7!::X在其合成"分泌及降解活性上受到严格的控制和调节!而在肿瘤的侵袭转移过程中::X活性增强"则可促进瘤细胞转移!实验证明具有转移能力的瘤细胞系要比非转移的瘤细胞系有更强的降解#型胶原的能力!有证据说明在肿瘤侵袭和转移过程中需要多种基质水解酶协调一致地先后表达"才能使肿瘤细胞成功地完成转移J通过检测一系列不同生物学行为的体外肿瘤细胞系发现0G:X!B[W1H水平在转移性细胞明显低于非转移性肿瘤细胞!#血管生成因子和生长因子血管新生是由血管生长因子和血管生长抑制因子精细均衡作用的结果!&%$成纤维细胞生长因子包括酸性及碱性成纤维细胞生长因子等J其中以碱性成纤维细胞生长因子介导血管生成的作用最强"且其可由许多肿瘤和正常组织产生!既是内皮细胞的丝裂原"又是内皮细胞运动的趋化因子!&%!血管内皮生长因子F\-./S]血管通透因子肿瘤组织中的乏氧#各种细胞因子#癌基因#抑癌基因的缺失与变异等均可诱导肿瘤细胞和间质细胞产生\-./J与血管内皮细胞受体结合后相互作用J从而促进内皮细胞的增殖#游走#管腔形成以及血管通透性增加!乏氧促进\-./的显著表达J而癌基因<!Z4’和N6&可正向调节!有研究表明将野生型N6&基因导入细胞后J可抑制\-./的分泌J阻碍大肠癌的血管新生!血管新生在肿瘤的生长和转移中起决定作用!另外研究表明"\-./还参与免疫系统的调节"如大肠癌与乳腺癌细胞中产生的\-./通过抑制<;&#^细胞的成熟"阻止主要的抗原提呈细胞’树突状细胞的成熟"可能逃避免疫系统的作用5E#7!6细胞凋亡与转移细胞凋亡作为一种重要的位点控制机制参与肿瘤转移过程中的瘤细胞脱离原发瘤!逃避免疫细胞杀伤及其远隔脏器的细胞积累等步骤!且与转移抑制有关’$()"*+,!!转染促进甲状腺癌细胞株#-+,!!!./0$生长!在体外侵袭实验中该细胞株化学趋化性及侵袭能力均加强!对凋亡刺激的反应也下降!但细胞因子1生长因子%甲状腺特异性转录产物及一些影响肿瘤侵袭基因的表达并未改变!提示*+,!!仅通过抑制对凋亡刺激的反应及加强增殖以增加./0恶性表型’23)"*+,!!转染的人膀胱癌细胞株&45677!$1*8$在裸鼠肺中形成多于对照组456++$1+&倍多的肿瘤’该细胞种植于裸鼠膀胱壁引起的淋巴结转移和血性腹水更为明显!这些恶性行为的增加与体外实验模型中停泊非依赖性状态下抗凋亡活性相关!但与生长速率%侵袭和运动能力无关"这些现象也说明转移过程中!*+,!!可能是通过延长不利环境下细胞生存而增强膀胱癌的转移能力’$9)"另外!肿瘤转移还与信号传导%归巢因子%免疫等因素有关!这说明肿瘤转移是多因素相互作用的结果!不断研究和探讨其机制!进一步认识肿瘤转移!可为治疗肿瘤转移提供更可靠的理论依据"参考文献!(")张润玲:肿瘤转移的分子机制’;):兰州医学院学报<!%%%!!3&!$=(#>(3:(#)张国新!赵志泉:运动因子与肿瘤转移’;):国外医学肿瘤学分册!2??9!!#@#A=!%#:($)B5CDEFGF6<4FHF5IF8<455J5B<KH F,:LMNCKOOD5J5P QKNF!H5+EHK RC5SHQ PF+H5C1O+FHHKC PF+H5C FJT DHO CK+KNH5C+!BKHDJ-CFDJ HUG5CO=KVDTKJ+K P5C F C5,K DJ NC5RCKOOD5J5P FOHC5!+EHD+HUG5CO’;):WJH;B5BKT<2???<&X(Y=(&$>(&3:(%)张军!赵志泉!徐顺福:自分泌运动因子及其受体与肿瘤转移’;):国外医学肿瘤学分册!$???!!3@3Y=&#$: (&)张文:’!钙黏蛋白复合体抑癌作用的分子机制研究进展’;):国外医学分子生物学分册<!%%&<!(@#Y=$?3>!%%( ())*KQCKJO;<BFCKK,BB<ZFJ/5E[B<KH F,:\DOOK+HDJR HU!G5C+K,,DJVFOD5J=LNDHQK,DF,+K,,O F+]UDCK DJVFODVK NC5N!KCHDKO FPHKC HQK,5OO5P^V5G5CU,DJ!GKTDFHKT+K,,!+K,,FT!QKOD5J’;):;7K,,*D5,<2?_?<2%_X3Y=!#&(>!##9:(9)8F,,FQFJ\L<‘DCUTF+QF,FG a:LPPK+HO5P DJHKC+K,,U,FCFTQKOD5J G5,K+U,K2XW7.B!2Y JU,,GUHFHD5J5J CFTDFHD5J!DJTU+KT NU,G5JFCE PD-C5ODO FJT CKONDCFH5CE DJOUPPD+DKJ+E DJ GD+K’;):;bFH,7FJ+KC WJOH<!%%!<?#X2%Y=9&&>9#2: (_)4DCDG+F[<aFCD5R,U a<7FGOFCD6<KH F,:LMNCKOOD5J5P 7\##FJT GFc5C QDOH5+5GNFHD-D,DHE+5GN,KM+,FOO!FJHD!RKJO+5CCK,FHK SDHQ CKJF,O+FCCDJR DJ NCDGFCE FJT OEOHKGD+ CKJF,TDOKFOKO’;):a+FJT;^C5,bKNQC5,<!%%2<&(X3Y=(%?> (2#:(*)7QFJR8Z<aUJR8b:dC5RJ5OHD+ODRJDPD+FJ+K5P7\##FJT JG!&KMNCKOOD5J DJ NFHDKJHO SDHQ OHFRK!FJT OHFRK".RFOHCD++FC+DJ5GF’;):;aUCR0J+5,<2???<92=!!:("+)BFH,KC Be</U5F,FQHD L:.ODRJF,DJR NFHQSFE PC5G HQK F,NQF(-KHF,FJT F,NQFXVY-KHF,&DJHKRCDJO HQFH K,KVFHKO *+,!!HCFJO+CDNHD5J’;):;*D5,7QKG<!%%2<!93X&%Y= !99(9>!993&:(,,)魏泓:尿激酶型纤溶酶原激活因子作用系统与肿瘤转移’;):肿瘤!2??_!2_X!Y=22%:(,-)宋明:尿激酶系统在肿瘤转移中的作用’;):实用肿瘤学杂志!2???!2&X#Y=&29:(,$)陈华江!王杰军:基质金属蛋白酶及其抑制物与肿瘤侵袭转移的关系’;):国外医学肿瘤学分册!!%%2!!_X2Y=!&: (,%)张临友!刘大仲:血管内皮生长因子与肿瘤转移’;):国外医学免疫学分册!!%%%!!&X&Y=2&%:(,&)侯力!吕申:细胞凋亡与肿瘤转移’;):国外医学生理病理科学与临床分册!!%%%!!%X&Y=!%9>!%?:(,))[U,VD5*<eDOF[<.,PCKT5[<KH F,:d5HKJHDFHD5J5P HQK GF!,DRJFJH NQKJ5HENK5P HQK UJTDPPKCKJHDFHKT./0HQEC5DT +K,,,DJK-E DJOKCHD5J5P HQK*+,!!RKJK’;):WJH;7FJ+KC<2???<_2=?(3>?3!:(,.)8BDEFIK<W8FCF<4ZFGFJFIF<KH F,:0VKCKMNCKOOD5J5P *+,!!KJQFJ+KO GKHFOHFHD+N5HKJHDF,5P QUGFJ-,FTTKC +FJ+KC’;):*CDHDOQ;5UCJF,5P7FJ+KC<2???<9?X2212!Y= 23(2>23(3:。