Low molecular weight heparin
肝素与低分子肝素主要特征比较
特征 单糖数 分子量（kDa） 平均（kDa） 生物利用度(iH) 活性 抗FⅡa 抗FⅩa 抗FⅩa/抗FⅡa 活化纤溶作用 致血小板减少 出血 被鱼精蛋白中和 肝素 40~50 5~30 15 15%~20% ++++ ++++ 1 + +++ ++ ++ LMWH 13~22 4~7 5 95% ++ +++++ 2~4 +++ + + +
Fibrin
insoluble
Fibrin clot
Mechanism of heparin


This reaction happens in normal physiological state, but it’s very slow and weak. In the presence of heparin (which acts as an catalyst), it will be accelerated by more than 1,000 times
membrane phospholipid PLA2
AA
COX endoperoxide PGI2 synthetase PGI2
PGI2
-
Aspirin
TXA2 synthetase TXA2 AC
PDE
Ridogrel
+
+
cAMP
-
Dipyridamole
ATP
5’-AMP
ADP
环氧酶（COX）抑制剂 阿司匹林(Aspirin, Asp)
(二)抗血小板药
作用： 抑制血小板粘附、聚集和释放，阻 抑血栓形成。
按作用机制分四类 ：
（1）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物 （2）增加血小板内cAMP的药物 （3）抑制ADP活化血小板的药物
（4）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药
Ⅰ.抑制血小板花生四烯酸 代谢的药物
Platelet metabolism process
Ⅰ.肝素类 肝素(heparin) 一种粘多糖硫酸酯，平均分子量 15kD。
特点:1. 抗凝血 作用来自速、强大, 使ATⅢ灭活Ⅱa和Ⅹa的速率提高1000倍；体内体外均有效。
2. 抗血栓形成 对静脉血栓显著,与抗凝、抗 血小板、影响血管内皮功能、降低血粘度 有关。 3. 其他：降血脂、抗炎、抗血管平滑肌增殖。 4. 口服不吸收，常静脉或皮下给药。
（2）二级预防
脑卒中或短暂性脑缺血发作者长期服Asp
可↓脑卒中再发生的危险性，非致死性脑卒 中和血管性事件亦↓。 小剂量Asp与双嘧达莫合用，疗效↑。 （3）一级预防 妇女健康研究：隔日服Asp100mg，缺血性
脑卒中明显↓（尤其65岁以上）。
对于5年冠心病风险≥10%的人群,每预防 1例心脑血管事件的花费分别为: 阿司匹林3500英镑 基本降压治疗(苄氟噻嗪+阿替洛尔) 12500英镑 强化降压治疗(苄氟噻嗪+阿替洛尔+依那普 利) 18300英镑 辛伐他汀 61400英镑 氯吡格雷 60000英镑 2003年Marshall
Ⅳ. 选择性FⅩa抑制剂
利伐沙班（rivaroxaban) FⅩa活性位点的选择性抑制剂。 直接、可逆、竞争性抑制FⅩa而 阻止血栓形成。 抑制FⅩa活性的作用与血浓度相关 性高。给药后3h左右达最大抑制效果。
内源性凝血系统
Blood Vessel Injury
外源性凝血系统
Tissue Injury Tissue Factor
抗 血 栓 药
一、血栓形成的种类和机制
血栓: 动脉血栓(白血栓） 静脉血栓(红血栓） 影响血栓形成的主要因素: 1.血管壁改变: 内皮细胞损伤,抗栓↓ 2.血液成分改变: 血小板活化、凝血 因子激活、纤维蛋白形成 3.血流改变: 血流缓慢或停滞、漩涡形成
内源性凝血系统
Blood Vessel Injury
Ⅲ.凝血酶直接抑制剂 水蛭素(hirudin)
作用: (1) 为凝血酶特异性抑制 剂,与凝血酶1:1结合, 灭活之。 (2) 抑制血小板聚集，抗血栓强。 用于各种血栓性疾病 重组水蛭素(recombinant hirudin) 水蛭肽(hirulog)
阿加曲班(argatroban)
合成的凝血酶直接抑制剂, 高亲合力 与凝血酶催化部位结合,抑制其活性。 抑制结合的凝血酶能力较LMWH高1000倍。 生效迅速，由肝清除，不影响肾功能。 与阿司匹林合用治疗急性脑血栓、外 周动脉闭塞症、PTCA、AMI。
XII
XI
XIIa XIa IX IXa
VII VIIa＋TF Xa Ⅱ Fibrinogen Ⅱa Fibrin monomer Fibrin polymer
X
FⅩa抑制剂
药动学 口服吸收快，生物利用度达60%~80%。 PPBR90%，用药后2.5~4h达Cmax ，餐后 给药Cmax更高，且AUC更大。空腹：808 ug/h，餐后1107ug/h。消除半衰期7h，多 剂量给药无明显蓄积。 30%以原形由尿中排出，主要经CYP3 A4代谢。
直接凝血酶抑制剂的优点
(1)抗凝不需ATⅢ,可用于缺乏ATⅢ又需 抗凝治疗者。 (2)不影响内皮细胞功能,不致血小板↓, 血小板减少者抗凝可用。 (3)对与纤维蛋白(或血块)结合的凝 血酶也有抑制作用,抗栓强而持久。
(4) 抗凝弱于肝素, 出血的不良反应少。 (5) 监测手段简便, 可测凝血酶时间 进行活性监测。 (6) 药物间相互作用少 (7) sc 、im生物利用度高, 吸收完全, 维持长。可口服者用药方便。

5.作用不持久
不良反应:
1.血小板减少症 5%，发生于用肝素1～4ｄ 者轻，７～1０d者为免疫反应（肝素－ PGF4－IgG复合物）。可逆。 2.出血 过量或与抗血小板药并用时易发
3.骨质疏松、过敏、偶见皮肤坏死。
低分子量肝素
(low molecular weightheparine , LMWH) 常用药: 依诺肝素(enoxaparin) 洛吉肝素(logiparin) 洛莫肝素(looparin) 替地肝素(tedelparin)
抗凝机制 与AT-Ⅲ结合，灭活凝血酶（Ⅱa） 及Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、 XIIIa 。
Ⅻ Ⅺ
XIIa + XIa +
Heparin
IXa +
Ⅸ
Ⅶ a Ⅶ，Ⅲ
+ Xa +
Ⅹ
Ⅹ
+ Thrombin(Ⅱa) + +
XIII
Prothrombin(Ⅱ)
XIIIa
fibrinogen
Fibrin
soluble

达比加群酯
（dabigatranetexilate） 合成的非肽类直接凝血酶抑制剂。 口服经胃肠道吸收，转化为有抗凝活 性的dabigatran，结合于凝血酶的纤 维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白 原裂解为纤维蛋白。
药动学 Tmax约2h,t1/28h,多次给药3天达 Css，主要经肾排泄，CYP影响小， PPBR35%，不宜与其他药物产生相互 作用。 应用 预防髋关节或膝关节置换术后静脉 血栓形成，疗效与依诺肝素相似。
应用:
防治冠心病和缺血性脑血管病。 不仅在抗栓疗法中居重要地位,亦 是AMI溶栓治疗中必不可少的辅助
药物。
1．慢性稳定性心绞痛： 瑞典SAPAT研究 2000 名稳定性心绞痛患者服Asp75mg/d， 发生AMI和猝死较对照组↓34%。 2．不稳定性心绞痛：5项临床研究，总人数 3000余名，服Asp75mg/d～130 mg/d，3个月 或1年，AMI发生率和猝死率约↓50%。 Asp对不稳定心绞痛的疗效显著优于肝素， 两药并用优于Asp单用。
3．AMI （1）治疗
Asp为AMI溶栓治疗的常规辅助药。 ISIS-2试验（17000例），Asp162.5mg/d 服1个月，能显著降低血管性死亡率，未增 加重度出血并发症。单用链激酶可降低血管 性死亡率25%，并用Asp则降低42 %。 另对32个临床试验的分析，Asp显著降低 冠脉再闭塞率和缺血性事件的再发生率。
卒中发生率下降34%和30%。
小剂量阿司匹林能显著降低心血管 疾病高危患者心肌梗死的发病危险,可 用于冠心病高危患者的一级预防。
老年人若存在明确的心脏危险因子， 可在医生指导下长期服用。
4．缺血性脑卒中和短暂性脑缺血
发作
（1）急性期治疗 IST、CAST试验证实，Asp可显著↓脑 卒中患者再次发生脑血管意外，以及以 死亡和非致死性脑卒中为综合终点的危 险性，并不↑出血性脑卒中的危险性。
口服用药，有剂量依赖性。 5mg可抑制20%的FⅩa活性，60~ 80mg时其抑制率升至60%~75%，作 用可持续8~12h。 用于成人全髋或全膝关节置换术 后预防静脉血栓形成。 出血的不良反应低。
开发中的口服FⅩa抑制剂 Apixaban Eribaxaban Betrixaban LY517717 YM150
Fibrinogen ⅤIIIa
二、血栓的溶解
纤溶酶原激活剂 （t-PA, u-PA)
纤溶酶原激活剂抑制物
纤溶酶原
（PAI-1) 纤溶酶
α 2抗纤溶酶
纤维蛋白
纤维蛋白降解
纤维蛋白溶解系统
三、抗血栓药的分类
抗凝血药 抗栓
抗血小板药
溶血栓药 溶栓
抗血栓药的作用部位
组织因子 血凝瀑布
Aspirin