血浆蛋白结合率达98％。
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艾司西酞普兰 (escitalopram)
Lundbeck公司-Cipralex，Lexapro
治疗重症抑郁患者的一线药物，适应症：抑郁
症、广泛性焦虑症、社会焦虑症、惊恐症。
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格 氏 试 剂 合 成
5-
中 间 体
氰
基
苯
酞
合
成2021/3/10
抗抑郁药 Antidepressants
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一、背景与简介
二、抗抑郁药的发展
三、抗抑郁药的分类
四、抗抑郁药的研究方向 与新型抗抑郁药
药物举例 作用机理 优点与不良反应 构效关系 药动药效特点 合成路线
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一、背景与简介
抑郁症的症状
与一般的“不高兴”有着本质区别，它有明显的特征， 综合起来有三大主要症状： ♦情绪低落 ♦思维迟缓 ♦运动抑制
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盐酸氟西汀 （fluoxetine hydrochloride）
礼来公司－百优解（Prozac） 国产常州四药－优克等
强效选择性5-HT摄取抑制剂，比抑制NE摄 取作用强200倍。
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♦适应症：各种抑郁症，尤其是老年抑郁症； 强迫症，恐惧症及抑郁症的焦虑症状的治疗； 神经贪食症、惊恐症、经前期烦躁症 。
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5-氰基苯酞为中间体，先和两个格氏试剂反应后水解生成混
旋的二醇中间体，再用(+)-对甲基二苯甲酰-(D)-酒石酸[简称： (+)-DTTA]进行化学拆分，得到(+)-二醇，然后用甲磺酰氯脱水成 环，得到目标产物。
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c.5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂
(serotonin and noradrenergic reuptake inhibitors) (SNaRIs)
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a. 去甲肾上腺素能和特异5-羟色胺能抗抑郁药
Noradrenergic and Specific Serotonergic
Antidepressant
(NaSSA)
米氮平
（mirtazapine）
非选择性5-HT1和5-HT2拮抗剂米安色林的 6-氮杂衍生物。
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SNRI
5-HT和NE重摄 取抑制剂
文拉法辛、 度洛西汀
1950 1960 1970 1980 1990 2000
新型抗抑郁药
丙米嗪、地昔帕 非选择性 明、阿米替林、 抗抑郁药
多塞平
三环
类TCA
单胺氧化 酶抑制剂
MAOI
选择性5-HT重 摄取抑制剂
SSRI
5-HT和特异性NE 重摄取抑制剂
NaSSA
三环类都是单胺类神经递质再摄取抑制剂，按 选择性的程度差异可分为NE能和5-HT混合型、NE能倾 向型两大类。
NE能和5-HT混合型再摄取抑制剂包括：
阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、度硫平、多塞平、丙
米嗪和曲米帕明。－－叔胺侧链
NE能倾向型再摄取抑制剂包括：
地昔帕明、马普替林、去甲替林、普罗替林。－－仲胺 侧链
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米氮平的优点
起效快（一般4-7天即可起效）。
安全性高（不会引起性功能障碍和严重的胃肠道反应。老 年人也可很好耐受。几乎无抗胆碱能作用，其治疗剂量对心 血管系统无影响。）
使用方便（每日仅服一次，半衰期长达20-40小时）。
药物相互作用少，方便与其他药物合用(对需要联合用药的 抑郁症患者是重要的可选择药物）。
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米氮平新颖的作用机理
米氮平是外消旋混合物，其中左旋体是α2和5-HT2受体 拮抗剂，右旋体是5-HT3受体拮抗剂。本品对5-HT1受体 无显著亲和力。
本品通过阻断5-HT2和5-HT3受体以及激动5-HT1A受体， 特异性地增强5-HT1A 介导的5-羟色胺能神经传导，有效 防止失眠、焦虑、性功能障碍等现有抗抑郁药常见的不 良反应。
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三环类抗抑郁药的地位
虽然已有新型抗抑郁药在临床上广泛使用，但三 环类在抑郁症治疗中仍然占有重要地位。
新型抗抑郁药治疗轻度至中度抑郁症的疗效与三 环类相当，但有证据表明三环类治疗重度抑郁症更 为有效。
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b.选择性5-羟色胺再摄取抑制剂
(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)
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马普替林 (maprotiline)
本品具有四环结构，选择性有所改善，但临床上未 见显著优势，因此，仍属三环类。
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三环类抗抑郁药的不良反应
＊三环类治疗指数狭小，在治疗剂量的2－6倍即可产生严 重毒性。其中最危险的是心脏毒性，有的三环类抗抑郁药 可导致QRS或QT间期延长，引发猝死。
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抑郁症的病因：尚未阐明
monoamine deficiecy (单胺功能不足)
去甲肾上腺素学说－当脑内肾上腺素能突触部位 的去甲肾上腺素（NE）相对减少时产生抑郁症。
血清素学说－当脑内突触间隙的5-羟色胺(5-HT) 相对减少时产生抑郁症。
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二、抗抑郁药的发展
＊三环类过量具有致死的危险性，因此，用于具有自杀倾 向的患者时尤其需要加强监护。
＊对于组胺H1受体的阻断可导致抗组胺能副作用，如镇静、 瞌睡、增重和低血压。
＊对于胆碱能M受体的阻断可产生抗胆碱能副作用，如口 干、视力模糊、便秘、尿潴留、记忆损害和窦性心动过速。
＊对于α1受体的阻断可引起抗肾上腺素能副作用，如体位 性低血压、头晕和反射性心动过速。
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SSRIs的优点
有效性：除抑郁症外，也可用于治疗其它疾患，如强迫症、恐怖 症。对强迫症等的治疗，5-HT再摄取抑制剂逐步成为首选药物。
安全性：不良反应少而轻，几乎没有抗胆碱能和心血管系统副作 用。即使过量，也不会对身体造成明显损害。
日服一次，有利于提高依从性。
近年来，SSRIs已经迅速成为临床上的一线抗抑郁药，是目前最 重要的一类抗抑郁药。
氟西汀（fluoxetine） 帕罗西汀（paroxetine） 舍曲林（sertraline） 西酞普兰（citalopram） 艾司西酞普兰（escitalopram） 氟伏沙明（fluvoxamine）
作用机理
选择性抑制神经细胞对突触间隙中5-HT的再摄取，提高 其在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪。
2.其他抗抑郁药
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1.神经递质再摄取抑制剂
a. 三环类抗抑郁药
（tricyclic antidepressants, TCAs）
三环类（TCAs）是最经典的抗抑郁药，其 中丙米嗪是最早应用于临床的抗抑郁药。
化学结构均有三环，并具有一叔胺或仲胺侧 链。
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三环类抗抑郁药的作用机理
♦明显改善卒中后抑郁症状，并对卒中后神经功能康复和 生活质量提高有明显作用。
♦对女性（孕妇除外）和老年抑郁症患者比较适宜
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舍曲林药动学
一日一次口服50-200 mg 共14天，平均血浆达峰 时间为4.5-8.4 h，平均血浆半衰期约为26 h。
单剂量口服，在50-200 mg范围峰血浓（Cmax） 和药时曲线下面积(AUC)与给药剂量成正比。
神经递质再摄取抑制剂通过抑制去甲肾上腺素（NE）、 5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）等单胺类神经递质的再 摄取，增加它们在细胞外突触间隙的浓度，从而发挥抗抑 郁作用。
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2.其他抗抑郁药
a.去甲肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑 郁药 b.单胺氧化酶抑制剂 c.5-羟色胺能抗抑郁药 d.噻奈普汀和安非他酮
据认为，增强一种以上单胺神经递质的传导，同时注意 平衡药理作用以减少不良反应，可能有助于提高抗抑郁疗 效和加快起效速度。
文拉法辛、度洛西汀和米那普仑对于5-HT和NE再摄取具 有双重抑制作用。
临床证据提示，它们在有效性方面比SSRIs疗效更好、起 效更快，在安全性方面高于TCAs。
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瑞波西汀既不抑制也不诱导肝脏P450酶系， 过量时安全性也较高。
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神经递质再摄取抑制剂的作用机理
研究表明，去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT） 和多巴胺（DA）等单胺类神经递质，以及γ-氨基丁酸 （GABA）、甘氨酸和L-谷氨酸等氨基酸类神经递质，都可 通过相应的转运蛋白（transporter）被再摄取而灭活。
♦不良反应：恶心，呕吐，静坐不能，头晕头 昏，失眠乏力等，但程度均比较轻。食欲抑制。
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氟西汀的优点
选择性抑制5-HT再摄取，而对于其他再摄取部位和神经递 质受体亲合力低，因此氟西汀与三环类相比副作用较少，具 有更高的安全性。
半衰期长，适合于维持治疗和预防复发，不会因为漏服1~2 次导致病情波动。
（Monoamine oxidase inhibitors,MAOI）
单胺氧化酶（MAO）通过催化氧化脱氨基代谢反应而灭活各 种单胺类化合物。
两种亚型：MAO-A和MAO-B，在肝脏和大多数单胺能神经元 中都有存在；具有宽广和重叠的底物谱，都代谢多巴胺和色胺， 但MAO-A偏重于儿茶酚胺（去甲肾上腺素和肾上腺素）和5-羟 色胺，MAO-B则偏重于酪胺、苯乙胺、苯乙醇胺和苄胺。
对运动和认知功能的损害很小，在治疗老年患者的抑郁症 时这一点相比三环类是一大进步。