纯化水系统培训山东新华制药股份有限公司机械动力部邱越海•在药品的生产﹑加工和制剂的过程中，水是使用最广泛的材料﹑原料或起始原料。

由于水的极性和氢键，使其具有独特的化学特性。

水能够溶解，吸附﹑吸收或分解很多种不同的化合物。

这些化合物本身具有危害性的污染物，能够与所生产的药物原料发生反应，从而对人体健康造成危害。

同时，水也是微生物污染的载体，微生物可以通过水对药品造成污染。

由此可见，在水的生产﹑储存和运输过程中水质控制（包括微生物方面和化学方面的质量）是主要考虑的问题。

与其他药品和中间体不同，水通常是根据使用需要，从一个系统中去用，而且在使用前不易于检测和按批次发放。

•所以，保证水的质量符合使用要求是十分必要的。

另外，有些微生物的检查需要培养时间，检查结果很可能会滞后于水的使用，所以在纯化水使用过程中最关键的是对工艺用水的微生物进行控制。

有些类型的微生物有可能在水处理系统的某些环节以及储藏和运输（分配）系统中繁殖。

因此，采用常规的消毒方法和适当的措施防止微生物的繁殖，将微生物的污染降到最低是至关重要的，这就要求我们在纯化水系统的安装、运行确认时必须要有怎样防止水的污染以及防止微生物的繁殖的方法和措施。

一工艺用水的要求•由于工艺用水是药品生产重要的物料之一，因此，各国GMP对工艺用水都提出了相应的要求。

•1﹑欧盟GMP对工艺用水的要求•欧盟GMP第三章中，“蒸馏水﹑纯化水或其他的水输送管道，应按照书面的﹑对微生物污染有控制限度的，以及控制措施的操作规程进行消毒”。

2﹑我国GMP(2010年新版)对制药用水的要求第六节制药用水•第九十四条药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。

各类药品生产选用的制药用水应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。

•第九十五条饮用水应符合国家有关的质量标准，纯化水、注射用水应符合《中华人民共和国药典》的质量标准。

•第九十六条水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保制药用水达到设定的质量标准。

水处理设备的运行不得超出其设计能力。

•第九十七条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。

•第九十八条应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。

•第九十九条纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保温循环。

•第一百条应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道和及必要时包含其他供水管道，并有相关记录。

操作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。

3、工艺用水处理的对象•①. 电解质•电解质是指在水中以离子状态存在的物质，包括可溶性的无机物、有机物及带电的胶体离子等，另外还有有机酸离子（腐殖酸，烷基苯磺酸等）。

•电子电解质具有导电性，所以可以用测量水的电阻率或电导率的方法来反映此类杂质在水中的相对含量。

•水的电阻率是指某一温度下（一般为25℃），边长为1cm的立方体水柱的相对两侧面间的电阻值。

其单位为欧姆·厘米（Ω·cm）。

•电导率为电阻率的倒数。

单位为西门子/厘米（S/cm）。

•理论的“纯水”应无任何杂质离子，不导电，电阻率为18.24MΩ·cm。

•②. 有机物•水中所含有机物主要指天然或人工合成的有机物质，如有机酸、有机金属化合物。

这类物质体积庞大，常以阴性或中性状态存在。

通常用总有机碳（TOC）测定仪或化学耗氧量法分析此类物质在水中的含量。

•③. 颗粒物质•水中的颗粒物质包括泥沙、尘埃、有机物、微生物及胶化颗粒等，可用颗粒计数器来反映这类杂质在水中的含量。

•④. 微生物•水中的微生物包括细菌、浮游生物、藻类及线虫类。

可用培养法或膜过滤法测定其中含量。

•⑤. 溶解气体•水中的溶解气体。

包括N2、O2、Cl2、H2S、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＨ４等，可用气象色谱及液相色谱和化学法测定其含量。

4. 纯化水的制备通常有前处理、脱盐和后处理三大部分组成•①.前处理•前处理有物理方法、化学方法和电化学等方法。

其中物理方法有澄清、砂滤、脱气、膜过滤、活性碳吸附等；化学方法有混凝、加药杀菌、消毒、氧化－还原、络合、离子交换等；电化学方法有电凝聚等。

前处理以去除原水中的悬浮物、胶体、微生物等为主，并消除高的硬度和浊度。

•②. 脱盐•脱盐工序有电渗析、反渗透、离子交换等。

近年来电再生混合床（ＥＤＩ）技术等到了飞速发展，可取代传统的离子交换法，该方法无需酸、碱再生，其离子交换树脂的再生依靠电压。

•③．后处理•后处理（经处理）是脱盐以后水质处理的统称。

一般包括用终端离子交换法去除离子痕迹、紫外线杀菌、臭氧杀菌、超过滤、微孔过滤等。

二纯化水系统•1. 纯化水系统的介绍：•该系统主要由以下设备组成：原水箱、原水增压泵、板式加热器、多介质过滤器、活性炭过滤器、精密过滤器、阻垢剂投加装置、反渗透预脱盐单元、全自动软水器、EDI电脱盐装置、纯水贮罐、纯水泵、微孔过滤器、紫外线杀菌消毒器等组成。

2. 纯化水制备的原理：•原水由给水总管首先经热交换器（冬季用）调节温度、石英砂过滤器、活性炭过滤器、及精密过滤器去除原水中的悬浮物、胶体等杂质，然后通过反渗透设备去除水中97%以上的无机盐、有机物、微生物后存贮在一级中间水储罐，最后再由中间水泵将水升压后依次经过软水器、EDI去除反渗透产水中残留的无机盐、有机物、微生物，使产水达到<<药典>>纯化水标准后储存于纯化水储罐。

为防止纯化水在储罐产生二次污染，在向生产岗位送水的管道中还设置了紫外线消毒器、微孔过滤器和循环管道、以确保纯化水在送到生产岗位达标。

工艺流程：•原水→石英砂滤器→石英砂滤器→炭滤器•→精滤器→一级反渗透→二级反渗→EDI装•置→储纯化水罐→紫外消毒器→终端过滤•→各用水岗位3、纯化水制备对预处理设备的基本要求•①纯化水的预处理设备可根据原水水质情况配备，要求先达到饮用水标准。

•②多介质机械过滤器及软水器要求能自动反冲、再生、排放。

•③活性碳过滤器为有机物集中地，为防止细菌、细菌内毒素的污染，除要求能自动反冲外，还可用蒸气消毒。

4、纯化水制备对制取设备的基本要求•纯化水一般可以通过以下任一种方法来获得：去离子器、反渗透装置、蒸馏水机。

三种设备有不同的要求，反渗透装置在进口处须安装3.0μm的水过滤器。

5、纯化水制备对贮水容器（储罐）的基本要求•①采用不锈钢制作，内壁电抛光，抛光级别符合国家有关规定并做钝化处理。

•②能经受至少121℃高温蒸气的消毒。

•③储水罐上方安装0.2μm疏水性的通气过滤器（呼吸器），并可以加热消毒•④排水阀采用不锈钢隔膜阀。

6、纯化水分配系统对管路、阀门的材质、安装坡度的要求•①管道及阀门的材料：管道选用不锈钢（３０４、３１６Ｌ、３2１等型号），阀门应采用隔膜阀。

•②分配系统的安装坡度：分配系统的管路安装应有足够的坡度（坡度为0.1%～0.3%）并设有排放点，以便于系统在必要时能够完全排空。

7、纯化水分配系统对管道的连接和试压的要求•①管道的连接与试压：纯化水输送管道应采用热熔式氩弧焊焊接，内外光滑，焊接结束后再用去离子水进行试压，试验压力为工作压力的1.5倍，保压30分钟无渗漏为合格。

•②管路分配系统应考虑到水在管道中能连续循环，水的流量和循环次数，并能定期清洁和消毒。

•③管道采用热熔式氩弧焊焊接，或者采用卫生夹头分段连接。

•④阀门采用316L聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接。

•⑤管道采取循环布置，回水流入储罐，以串联连接方法较好。

•⑥使用水点阀门处的“盲管”段长度，冷却系统不得大于4倍管径。

•⑦管路的设计要保证制水系统和各用水点的距离要尽量缩短。

•⑧采用循环管路的连接方式，管路的连接是否存在积水和盲管。

•⑨管道采取循环布置，回水流入储罐，以串联连接方法较好。

•⑩管路分配系统最好使用同一种材质的不锈钢，不同材质的不锈钢管路的连接只能用卫生型快装卡箍接头连接，不能采用焊接连接。

（防止电腐蚀）8、管道的清洗、钝化、消毒的基本要求•钝化前的的清洗•1：纯化水循环预冲洗：准备一台储液罐和一台水泵，与需钝化的管路连成一个循环通路，在储液罐中注入足够的常温去离子水，用水泵加以循环，15min后打开排水阀，边循环边排放。

•2：碱液清洗：准备NaOH化学纯试剂，加入热水（温度不低于70℃）配成1％（体积浓度）的碱液，用泵进行循环，时间不少于30min，然后排放。

•3: 冲洗：将纯化水加入储液罐，启动水泵，打开排水阀排放，直到各出口点水的电阻率与罐中水的电阻率一致，排放时间至少30min。

•钝化•a：用纯化水及化学纯的硝酸配制8%的酸液，在49~52℃温度下循环60min后排放；•b：或用3%氢氟酸（体积分数）、20%硝酸（体积分数）、77%纯化水配制溶液，溶液温度在25~35℃，循环处理10~20min，然后排放。

钝化后的冲洗•1：初始冲洗：用常温纯化水冲洗，时间不少于5min。

•2：最后冲洗：再次冲洗，直到进、出口纯化水的电阻率一致。

消毒•纯蒸汽消毒：将清洁蒸汽通入整个不锈钢管道系统，每个使用点至少冲洗15min.9、GMP对纯化水系统的规定•一、工艺用水审计概述•1. 工艺用水水质的符合性很大程度上依赖于水系统的设计﹑安装﹑试运行﹑验证和清洗消毒的维护。

审计的重点主要包括以下方面。

•2.能力匹配性：水量的生产应不得超出工艺用水系统的设计生产能力。

•3.防止污染的措施：应按照能防止微生物﹑化学或物理污染（如，灰尘）的生产工艺进行水的生产﹑储存和运输（分配）。

•4.系统验证：应对工艺用水系统进行安装﹑试运行﹑性能确认等内容完成验证。

•5.维修性：对该系统的使用以及任何计划外的维护或改装工作都需事先得到质量保证（QA）部门的批准才能进行。

对于得到批准的计划内的预防性维护任务，在上述维护工作完成后就不需再次批准。

•6.定期检测：要定期对水源和处理过的水进行化学﹑微生物以及细菌内毒素（如果需要）污染物的质量监测。

还应对水的纯化﹑储存和分配系统的运转情况进行监测。

检测结果以及采取的任何措施都要进行记录，并保存一定的期限。

•7.定期的清洁和消毒：应对系统进行定期的消毒。

当化学消毒作为控制工艺用水系统生物污染程序的一部分时，应采用经过验证的方法，保证工艺用水系统中的消毒剂能被有效去除。

二、对分配、贮存审计包括以下内容•1.制水设备如管路、泵、储罐是否采用无毒、耐腐蚀的材料（查看证明性资料）、管道的设计和安装是否避免死角、盲管。

•2.通过图纸与现场相结合的方式，查看水系统是否采用循环管路的连接方式。

管路的连接是否存在积水和盲管。

•3.尽量避免螺纹连接及其他普通的连接方式。

当不能焊接连接时，是否使用卫生型快装卡箍接头连接。