贵州百灵氟氯西林-氨苄西林胶囊共用设备清洁验证方案生效日期：年月日颁发部门：分发部门：制定人：日期：年月日审核人：日期：年月日批准人：日期：年月日目录1验证目的 (2)2验证小组组成及责任 (2)3验证计划 (2)4验证中涉及到的相关SOP (3)5设备 (3)6验证范围 (3)7测试方法 (3)7.1目测 (4)7.2微生物检测 (4)7.3化学测试法 (4)8接受限度 (4)8.1目测接受限度 (4)8.2微生物检测接受限度 (4)8.3化学测试接受限度 (4)8.3.1参照产品 (4)8.3.2残留限度标准 (5)8.3.3残留物限度的选定 (6)9风险分析 (7)10取样 (7)10.1取样前得准备 (7)10.2取样步骤 (7)10.2.1擦拭法 (7)10.2.2最终冲淋水取样法 (7)10.3微生物取样 (8)10.3.1擦拭法 (8)10.3.2最终冲淋水法 (9)10.4化学测试取样 (9)10.4.1擦拭法 (9)10.4.2最终冲淋水法 (10)11对不符合接受限度检测结果所采取的措施 (10)12设备的再验证 (10)13清洁验证过程记录 (10)14结论 (11)贵州百灵氟氯西林-氨苄西林胶囊共用设备清洁验证方案生效日期：年月日1验证目的用适宜的方法，确认按各自设备清洁消毒规程清洁后，设备上残留物的含量及其微生物达到规定限度要求，生产时不会影响下批产品，从而证明清洁规程的程序是有效的，确保药品质量。
2验证小组组成及责任姓名公司/部门职责组长生产技术部小组成员生产技术部青霉素车间青霉素车间QAQC3验证计划项目名称计划时间方案起草、审核、批准从2010年02月10日至2010年02月28日清洁验证从2010年03月02日至2010年03月05日数据汇总和验证报告归档从2010年03月14日至2010年03月20日贵州百灵氟氯西林-氨苄西林胶囊共用设备清洁验证方案生效日期：年月日4验证中涉及到的相关SOP文件名称文件编号FGJ-300型高效粉碎机清洁消毒规程SOP PO2050 JPH-2m3三偏心混合机清洁消毒规程SOP PO DPB-250E铝塑泡罩包装机清洁消毒规程SOP PO 微生物限度检查标准操作程序SOP QCkz0062高效液相色谱法标准操作规程SOP QCkz0047 5设备两品种公用设备及其设备与产品直接接触的面积。
序号设备名称设备编号安装地点与产品接触面积（cm2）1 FGJ-300型高效粉碎机粉碎325室21000 2JPH-2m3三偏心混合机总混332室323003 DPB-250E铝塑泡罩包装机内包359室100004 与产品接触面积总和633006验证范围（1）FGJ-300型高效粉碎机（2）JPH-2m3三偏心混合机（3）DPB-250E铝塑泡罩包装机7测试方法贵州百灵氟氯西林-氨苄西林胶囊共用设备清洁验证方案生效日期：年月日7.1目测通过对已清洁的设备进行目测，看是否达到规定清洁效果。
7.2微生物检测通过对已清洁的设备不同部位进行取样，检测其微生物是否符合规定。
取样方法包括：（1）擦拭法取样（2）最终冲淋水取样法7.3化学测试法通过对已清洁的设备不同部位进行取样，检测残留在设备上的化学活性物质含量是否达到规定。
取样方法包括：（1）擦拭法取样（2）最终冲淋水取样法8接受限度8.1目测接受限度肉眼观察，设备表面应无可见微粒、污迹。
8.2微生物检测接受限度擦拭法：≤50CFU/棉签，即≤50CFU/25 cm²最终冲淋水法：100CFU/ml8.3化学测试接受限度8.3.1参照产品贵州百灵氟氯西林-氨苄西林胶囊共用设备清洁验证方案生效日期：年月日两产品相关活性物质的物理化学性质产品名称活性物质溶解性阿莫西林-舒巴坦匹酯咀嚼片阿莫西林微溶于水，在乙醇中几乎不溶舒巴坦匹酯不溶于水，乙醇中略溶，氯仿乙腈中易溶氟氯西林-氨苄西林胶囊氟氯西林钠易溶于水、乙酸、丙酮氨苄西林微溶于水从以上阿莫西林-舒巴坦匹酯咀嚼片、氟氯西林-氨苄西林胶囊两品种的相关活性成分的溶解性来看，我们选择最难清洗的舒巴坦匹酯作清洁验证参照品，检测其按照相应清洁消毒规程清洁后在设备的最大残留量，是否能达到规定限度要求，如最难清洁的舒巴坦匹酯在按照相应设备清洁消毒规程清洁后残留物都能达到规定限度要求，则其他另外三种活性物质也能达到规定限度要求。
8.3.2残留限度标准8.3.2.1以最低日治疗剂量的1/1000为残留限度标准及阿莫西林-舒巴坦匹酯咀嚼片、氟氯西林-氨苄西林胶囊的生产用法用量要求，其计算如下（1）阿莫西林-舒巴坦匹酯咀嚼片最低用量：0.5/次，3次/日，舒巴坦匹酯（以舒巴坦计）含量0.125g/片。
则最低日治疗剂量（MTDD）=0.5片/次×0.125g×1000×3次/日=187.5 mg （2）氟氯西林-氨苄西林胶囊最大服用量：4粒/次，3次/日，则每日最多服用粒数：（D d）=4粒/次×3次/日=12粒（3）氟氯西林-氨苄西林胶囊最小批量（B）：360kg，单个制剂质量（U w）：0.30g/粒。
贵州百灵氟氯西林-氨苄西林胶囊共用设备清洁验证方案生效日期：年月日（4）理论成品数（U）=B/ U w=（360g×1000）/0.30g=1200000粒。
（5）允许舒巴坦匹酯在氟氯西林-氨苄西林的残留限度为L1=（MTDD/1000×U/ D d）/360g×1000=（187.5mg/1000×1200000粒/12粒）/（360g×1000）=52.08 ug/g换算成设备面积残留限度（取安全因子F=10）L d= MTDD/1000×1000B/ U w×1/ D d×1/S A×1/F×1000=187.5mg/1000×（1000×360g）/0.30g/粒×1/12粒×1/63300 cm²×1/10×1000=29.62ug/cm²8.3.2.2以残留物浓度的10×10-6为限度，计算如下（1）下批产品的最小批量B=360kg（2）与药品直接接触的所有设备的内表面积S A=63300cm2（3）安全因子F=10（4）表面残留限度L d=10×10-6×B×1/S A×1/F=10×10-6×360ug×109×1/63300 cm2×1/10=5.68ug /cm28.3.3残留物限度的选定（1）擦拭法：通过比较，选择更为严格的5.68ug/cm²作最终清洁验证的残贵州百灵氟氯西林-氨苄西林胶囊共用设备清洁验证方案生效日期：年月日留限度标准。
（2）最终冲淋水法：假设每毫升最终冲淋水相当于1 cm²清洗面积则限度为5.68ug/ml9风险分析由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清洁验证的活性成分抽样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位。
（风险分析见附件1~附件3）10取样取样回收率均按50﹪计算。
10.1取样前得准备根据各设备清洁验证取样部位的数量，准备相应的容量瓶、棉签、无菌棉签、纯化水、无菌生理盐水、酒精等。
10.2取样步骤10.2.1擦拭法取一根棉签或无菌棉签蘸取适量纯化水或无菌生理盐水在取样部位擦拭相应的面积进行取样，先横向擦拭，再翻转棉签另一面纵向擦拭，擦拭完的棉签放入已标记好的容量瓶中，待检测。
10.2.2最终冲淋水取样法在设备清洗完后，用已标记好的容量瓶取最终冲洗设备纯化水100ml，用相应清洗用水作对照，对最终冲洗水作相应检测。
贵州百灵氟氯西林-氨苄西林胶囊共用设备清洁验证方案生效日期：年月日10.3微生物取样根据风险分析及以上取样步骤，在下列设备部位进行取样。
10.3.1擦拭法（1）FGJ-300型高效粉碎机部件名称取样位置取样点编号取样面积进料斗内表面FGJ-300-A 25cm2出料口内表面FGJ-300-B 25cm2活动粉碎盘钢齿表面FGJ-300-C 25cm2盘表面FGJ-300-D 25cm2固定粉碎盘钢齿表面FGJ-300-E 25cm2盘表面FGJ-300-F 25cm2筛片内表面FGJ-300-G 25cm2外表面FGJ-300-H 25cm2布袋内表面FGJ-300-I 25cm2（2）JPH-2m3三偏心混合机部件名称取样位置取样点编号取样面积加料口内表面JPH-2m3-A25cm2边缘JPH-2m3-B25cm2出料口内表面JPH-2m3-C25cm2边缘JPH-2m3-D25cm2出料口表面NJP-1500C-E 25cm2（3）DPB-250E铝塑泡罩包装机部件名称取样位置取样点编号取样面积加料斗侧面DPB-250E-A25cm2底部DPB-250E-B25cm2分料刷表面DPB-250E-C25cm2滚刷表面DPB-250E-D25cm2贵州百灵氟氯西林-氨苄西林胶囊共用设备清洁验证方案生效日期：年月日10.3.2最终冲淋水法（1）JPH-2m3三偏心混合机取样部位：腔体10.4化学测试取样根据风险分析，在下列设备部位进行取样10.4.1擦拭法（1）FGJ-300型高效粉碎机部件名称取样位置取样点编号取样面积进料斗内表面FGJ-300-01 100cm2出料口内表面FGJ-300-02 100cm2活动粉碎盘钢齿表面FGJ-300-03 100cm2盘表面FGJ-300-04 100cm2固定粉碎盘钢齿表面FGJ-300-05 100cm2盘表面FGJ-300-06 100cm2筛片内表面FGJ-300-07 100cm2外表面FGJ-300-08 100cm2布袋内表面FGJ-300-09 100cm2（2）JPH-2m3三偏心混合机部件名称取样位置取样点编号取样面积加料口内表面JPH-2m3-01100cm2边缘JPH-2m3-02100cm2出料口内表面JPH-2m3-03100cm2边缘JPH-2m3-04100cm2（4）DPB-250E铝塑泡罩包装机部件名称取样位置取样点编号取样面积加料斗侧面DPB-250E-01100cm2贵州百灵氟氯西林-氨苄西林胶囊共用设备清洁验证方案生效日期：年月日底部DPB-250E-02100cm2分料刷表面DPB-250E-03100cm2滚刷表面DPB-250E-04100cm210.4.2最终冲淋水法（1）JPH-2m3三偏心混合机取样部位：腔体11对不符合接受限度检测结果所采取的措施以上验证连续进行3次，若结果均符合规定时，则本次验证可行，若有一次中出现不符合可接受标准的测试项目，对不符合可接受标准的测试项目应及时检查分析所用的仪器，检查抽样过程，检查实验步骤，并填写《偏差和不符合性调查报告》（附件4）。