2) 达到稳态某一分数所需要的时间长短取决于半衰期，
而与滴注速率无关。当时间相当于3.32t1/2,时，血药浓度 相当于稳态浓度的90%， 当时间相当于6.64t1/2时，血药 浓度相当于稳态浓度的99%。
3)已知期望血药浓度，可以确定静脉滴注速率k0
k0 Cssk.V
6
（二）开放式二室模型
药物
Ke(k10) 中央室
如预测安替比林的清除率仅为其他外展 数据的1/7
.
29
预测方法
前提条件 1，每个种属的PK均为一级动力学过程
2，蛋白结合率相似
3，有关浓度为线性
4，消除过程为物理性
5，有足够的数据回归
.
30
至少4种动物
将70kg体重代入方程 预测人
.
31
二、生理模型法
前提条件
假定药物的组织和血浆药物浓度的比（Kp）等在动 物间是不变的
CT ,ss C A,ss
消除性组织 2）面积法
Kp
CT,ss CA,ss(1 E)
非消除性组织
Kp
AUCT AUCA
消除性组织 药物的清除率
Kp
AUCT AUCA(1E)
Cli nt
Vmax,i K.m,i
体外肝微粒体酶促反
应求算酶活性参数
（Vmax,i，Km，i）
23
四、 种属间药物代谢的比例扩大 （动物种属间比放）
符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（capacity －limited drug）或低摄取（l.ow extraction)药物，如华法林20
低摄取 华法林
高摄取 利多卡因
肝血流对肝清除率的影响
（实线代表正常时，虚线代表肝血流量减少时。
假设肝固有清除率不变。）
.
21
三、生理药物代谢动力学参数
dt
CX0 V
ek
t
C0ek
t
取对数
VX C
C0
X0 V
lnClnC0kt
.
3
2．血管外途径给药的药物代谢动力学
dX a dt
ka X a
dX dt
kaX a kX
解上述微分方程，得到给药后的血药浓度时间曲线：
C FX 0 (ek tekat) V(kka)
存在一滞后时间（lag time, t0）
EH =
Cin-Cout Cin
CLH = QH × EH FH=1-EH
EH
Cin
QH：肝血流量 Cin ：肝入口处血药浓度 Cout ：肝出口处血药浓度 EH ：肝摄取比 FH : 肝生物利用度
Cin=Cout Cout=0
EH=0 EH=1
CLH=0 CLH= QH
EH>0.5 高肝摄取药物
EH<0.3 低肝摄取药物
.
18
肝血流、药物的肝摄取.比与药物肝清除率的关系19
利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示：
CLHQfu(QC fuLintCLint)
式1
Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、
CLint为内在清除率（intrinsic clearance）
CLint反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。
在动物中建立药物在组织房室中的速率方程， 将有关人体的生理、生化参数代入方程求解
.
32
第四节 药物代谢动力学-药效动力学联合模型
PK
概述
PD
PK-PD 图 3-13. 药物代谢动力学与. 药效动力学结合研究示意图33
一、药效学模型
优点:该能够预报最大效应的20%~80%之间的药 效强度
缺点：不能预报药物的基础效应和最大效应
定义为药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中
游离药物浓度的比值
当fu×CLint>>Q时，根据式1， CLH＝Q
即药物的肝清除率与肝血流量相等。
符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物（flow－limited drug） 或高摄取（high extraction)药物，如利多卡因
当fu×CLint<<Q时，根据式1，CLH＝fu×CLint
第3章 药代房室动模型力的学判定模型
.
1
第1节 房室模型
一、药物浓度－时间曲线（药时曲线）
血
最低中毒浓度
药
达峰时间
药峰
浓
浓度 安全范围
度
最低有效浓度
吸
收
分
布
代谢排泄过程
过
程
潜伏期 持续期 残.留期
时间
2
二、房室模型理论 （一）开放式一室模型
1.静脉注射给药
K：消除速率常数
dX kX 积分后 Xt=X0 e-kt
统计矩的缺点： 不能提供血药浓度-时间曲线的细节，
只能提供总体参数。
.
15
第3节 生理药物代谢动力学模型
一、生理药物代谢动力学模型的基础
性质：建立在机体的生理、 生化、解剖和药物热力学 性质基础上的一种整体模型
.
16
二、药物在组织中的命运
基于生理特性的组织 房室模型
药量变化速率=进入速率-输出速率-消除速率+合成速率 血流灌注速率限制性模型(perfusion-rate limited)
是指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。
Cl
( dx)dt 0 dt
Cdt
X0 AUC
0
对于血管外途径给药，则：
Cl FX0 AUC
.
12
二、MRT与半衰期关系
1. i.v.给药
.
1 k
t1/2 0.693
2. 血管外给药
11 MR ex.eTkka MR ivTMAT
概述
统计矩(Statistical Moment)的概念： 是以概率论和数理统计学中的统计矩方法为理 论基础，对数据进行解析一种方法。
统计矩的特征参数***
1.零阶矩 AUC
反映体内药物量
2.一阶矩
MRT (mean residence time) 平均驻留时间
反映速度的参数
3.二阶矩 方差(variance of mean residence 反映MRT的差异
造成这种现象的原因
1）快速耐受性(受体的下向调节或非活性产物增多）
2）形成抑制代谢物
3）立体选择性代谢仍然用消旋体. 表示。
38
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time，VRT) .
10
统计矩的优点： 不依赖动力学模型
用统计矩的条件： 药物的体内过程属线性动力学
各阶统计矩的计算
1.零阶矩
AUC c(t)dt
0
2.一阶矩
MRT0
tC(t)dt
AUM
C
AUC AUC
3.二阶矩
误差大、结果不肯定、应用价值小，故不用
.
11
用统计矩计算药代动力学参数
一、清除率
BW×CL= aWb
3，体表面积（body surface area, BSA)
CL＝aBSAb BSA＝KW 2/3K:体形系数
.
28
2,异速增大方程具有经验性
借助于经验来考虑体积、时间和动力 学参数之间的关系
3,异速增大方程对预测解剖和重量功能 的参数结果较理想,但不能预测蛋白结合 及代谢转化过程的参数
C F0 X (ek(tta)e ) ka(tt0) V(kka)
.
4
3．静脉滴注药物代谢动力学
假定静脉滴注给药速率为k0, 得到体内药量的速率方程
dX dt k0 kX
解方程
C k0 (1ekt) kV
血药浓度-时间曲线方程
当时间t 趋于无穷大时
C ss
k0 kV
.
5
定义任意时间血药浓度与稳态浓度比为fss, 即：
Ct=A e- a t + B e- b t
计算药代动力学参数的程序
PCNONLIN, 3P87, 3P97, PK-BP-NI等
.
8
a bk10k21 abk21k12k10
A X0(ak21) VC(ab)
B X0(k21b) VC(ab)
V c
X0 A B
.
9
第2节 统计矩理论为基础的非房室模型
F(B)＝aBb F(B)：有关解剖生理学参数
B：体重
lg F(B)对lgB做直线回归 a：体形变异系数
斜率为b
b：体形变异指数 常数
药物间的主要差别在于a
多数组织重量的b约等于1
与机体功能有关的b在0.65. -0.8之间（GFR，耗氧量25等）
帕尼培南（碳青霉. 烯类抗生素）
26
氨替比林
内 在 清 除 率
f ss
C C ss
从而可以计算血药浓度达到稳态浓度的某一分数fss所需要的时间长短。
假定该时间相当于nt1/2，由3-19式得到： n ln(1 fss)
静脉滴注给药存在下列特征：
0.693
1) 按恒速滴注给药， 血药浓度随时间递增，当时间趋
无穷大时， 血药浓度达稳态。对于同一药物，稳态浓度
大小取决于滴注速率。
MAT：平均吸收时间 MAT＝1/Ka
3.短时间静脉滴注给药
MRTMRivTT2
T为滴注时间
.
13
三、稳态表观分布容积
Vss可在药物单剂量静注后通过清除率与平均驻留时 间积进行计算
VssC•lMRTA Xi.U v. •C MRT
k Cl V ss