中山大学研究生学刊(自然科学、医学版)第29卷第4期　JOURNAL OF T HE GRADUATES　VOL129№42008　S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E)　2008抗肿瘤药物的研究进展3郑晓克(中山大学中山医学院,广州510080)摘　要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。

关键词:抗肿瘤药物癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第二。

随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。

细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。

随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。

以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。

目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。

导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。

相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。

正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。

靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。

3收稿日期:2008-10-08作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。

《研究生学刊》(自然科学、医学版)二○○八年第4期1　细胞毒类抗肿瘤药111　拓扑异构酶抑制剂真核细胞DNA拓扑异构酶Ⅰ[1]是生物体内及其重要的细胞核内酶,参与DNA复制、转录和修复等所有关键的核内过程。

DNA拓扑异构酶Ⅰ已成为重要的抗肿瘤药物研究新靶点。

拓扑异构酶Ⅰ抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。

由于肿瘤细胞具有快速增殖的特性,其T opo酶的含量及活性远远高于正常体细胞,因此抑制T opo酶活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖,进而杀死肿瘤细胞的作用。

Topo酶已成为个公认的抗癌药物的作用靶点[2][3]2　以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物211　蛋白激酶C(PKC)及其抑制剂PKC是Ca2+和磷脂依赖性蛋白激酶家族,需由第二信使二酰基甘油(DAG)激活。

是细胞信息传导过程中起重要作用的调节酶,又是促癌物质佛波酯的高亲合力受体或靶点。

佛波酯促癌物TP A(122O2tetradecanoyl phorbol2132ac2etate)可取代DAG活化PKC。

在正常生理状态下,PKC的活化是短暂的。

因为DAG自细胞膜上产生后数秒或数分钟内即消失。

但用TP A处理细胞时,首先引起PKC的持续活化,然后导致该酶的降解,最终从细胞中耗竭。

前者是TP A的正向作用,后者则为负向作用。

PKC过度表达与耗竭的细胞则有可能“逃脱”生长因子的负反馈控制,成为“失控”的增殖细胞致癌⑶。

PKC活化剂一般都有促癌活性,而在PKC抑制剂中不少化合物具有抗促癌或抗癌活性。

PKC抑制剂根据作用部位可分为:①作用于PKC催化区的抑制剂如staur os2 porine;②作用于PKC调节区的抑制剂如cal phostin C;③作用于PKC催化区和调节区的抑制剂如地喹氯胺类。

staur os porine是目前发现的最强的PKC抑制剂,已进入临床评价阶段。

212　蛋白酪氨激酶(PTK)抑制剂PTK是一组酶系,能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上,使其残基磷酸化,从而激活各种底物酶,通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。

多数肿瘤细胞PTK活性异常升高,因此PTK是一个非常重要和有价值的抗肿瘤靶点[4]。

213　蛋白激酶A(PK A)及其抑制剂PK A分为环磷酸腺苷(c AMP)依赖的蛋白激酶Ⅰ和Ⅱ。

研究表明,c AMP结合的蛋白表达异常与结肠癌的发生有关。

c AMP类似物能抑制肿瘤细胞的生长和促进人体结肠癌细胞系的分化。

82氯环磷酸脲苷对结肠癌的抗肿瘤活性与特异性抑制PK AⅡ有关[5]。

在恶性胶质瘤细胞模型上,通过使用蛋白激酶A抑制剂或利用RNA干扰技术沉默c AMP反应元件结合蛋白来敲除c AMP依赖蛋白激酶A的功能会导致恶性胶质瘤细胞分化的抑制[6]。

8　抗肿瘤药物的研究进展214　磷脂酰肌-3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素(P I3K2AKT mT OR)信号通路抑制剂哺乳动物雷帕霉素靶体(ma mmalian target of Rapa mycin,mT OR)直接或间接地参与了多个与细胞增殖和生长有关的环节的调控,被认为是一个细胞生长增殖的中心调控者[1]。

许多研究结果表明P I3K/AKT2mT OR信号通路在肿瘤细胞中有异常的表达,在肿瘤的发生发展中扮演了重要的角色。

因此,阻断该信号通路,特别是抑制了mT OR的活性,就有可能特异地抑制肿瘤细胞的生长,P I3K2mT OR信号转导通路已成为一个有希望的抗肿瘤治疗靶点。

mT OR的特异性抑制剂雷帕霉素(Rapa mycin.Rap),具有明显的抗肿瘤活性,P I3K的特异抑制剂渥曼霉素(Wort m annin,Wor)亦有明显的抗肿瘤活性。

但Wor的毒副作用明显、治疗指征有限;Rap的水溶性及稳定性很差,均限制了它们继续开发为药物。

Rap的同类物,CC I.779和RAD2001具有与Rap相似的抗肿瘤作用,并无明显的毒副作用,前者适于静注,后者适于口服。

3　肿瘤新生血管生成抑制药物原发肿瘤的生长和转移是依赖于新生血管生成的,开发和研究能够破坏或抑制血管生成、有效地抑制肿瘤生长和转移的药物(称为T A抑制剂),是新型抗肿瘤药物研究的活跃领域之一。

在实体瘤的恶性生长和转移中,肿瘤的新生血管生成起着非常重要的作用,它为肿瘤的生长提供了所必需的营养和氧气。

与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相比,靶向新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性,更低的毒性,以及有利于克服肿瘤的耐药性,而且还可广泛用于多种肿瘤转移的治疗。

血管内皮细胞生长因子(Vascular Endothelial Gr owth Fact or,VEGF)及其酪氨酸激酶受体VEGFR在肿瘤的新生血管生成以及维持肿瘤中的既存血管具有极其重要的作用,是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。

目前除了第一个被F DA批准上市的Avastin以外,还有数十个候选抗肿瘤血管生成抑制剂正在进行各期临床试验。

近来的研究发现,angi ostatin和endostatin可通过拮抗血管生成因子,发挥高效抗肿瘤作用[7][8]。

311　Avastin(bevacizu mab)Avastin是Genentech公司研制的抗VEGF的人源化单克隆抗体[9],2004年2月被美国F DA批准上市,与52Fu联合静脉用药作为一线治疗用药治疗复发性或转移性结直肠癌[10]。

Avastin通过抑制VEGF干扰肿瘤的血液营养供应,从而阻断肿瘤的生长和转移,是F DA批准的第1个针对肿瘤新生血管生成的新药。

对其他肿瘤的评价,如肾癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤的临床试验仍在进行之中。

312　基质金属蛋白酶的抑制剂基质金属蛋白酶是肿瘤周边基质破坏的重要因素,能促使肿瘤细胞扩散到周围和不同的组织中[11]。

基质金属蛋白酶抑制剂(MP I)可通过抑制一系列由癌细胞分泌的金属蛋白酶,抑制肿瘤的扩散和生长.可以被TI M P抗体所识别,具有抑制多种基质金属蛋白酶(MMPs),包括MM管增生的作用。

例如:AE.941是NC I研发的一种可口服的特异性靶向基质金属蛋白酶的抑制剂,属软骨提取物,目前正在进行临床Ⅲ期研9《研究生学刊》(自然科学、医学版)二○○八年第4期究[12][13]。

P·2、MMP9、MMP.12的明胶酶和弹性蛋白酶活性,特异性地抑制内皮细胞增殖参与基质胶原酶的代谢,使其失活。

对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。

还具有抑制血管生成的作用。

313　血管新生抑制因子angi ostatin和endostatin可通过拮抗血管生成因子,发挥高效抗肿瘤作用,PEDF诱导肿瘤细胞分化;抑制血管生成[14];促进Sch wann细胞及神经节细胞产生更多的PEDF,可能是神经母细胞瘤自然好转的缘故[15]。

前列腺癌组织中PE DF含量显著下降[16]或缺如在黑色素瘤细胞系中首次检测到PE DF基因的缺失PE DF基因和p53基因均位于染色体17p1311[17],肿瘤发生与该区域关系密切,提示PEDF基因可能是抑癌基因或是肿瘤相关基因。

4　肿瘤的诱导分化剂诱导分化治疗是肿瘤治疗的一个新领域,已经成为国际肿瘤治疗的新热点。

通过诱导肿瘤细胞凋亡达到肿瘤缩小、消退的目的已成为当今肿瘤治疗的研究热点。

近年来,肿瘤分子生物学的研究表明:恶性肿瘤在发生是一种细胞分化的紊乱,引起细胞分化的抑制的特异性基因在一定条件下是可逆的。

诱导分化治疗正式基于上述认识而产生的,它可以解除肿瘤细胞的发育缺陷,使其进一步分化并逆转其增殖,浸润,转移等恶性表现,使之最终成为正常或接近正常的细胞,从而成为控制肿瘤的一种新途径。

促进恶性细胞向成熟分化的抗癌药物称分化诱导剂。

411　T NFT NF是主要药物之一,可诱导某些肿瘤细胞凋亡来抑制癌细胞增生[18]。

T NF为激发性细胞因子,可启动广泛的免疫炎性反应,介导天然细胞毒细胞、单核细胞和巨噬细胞,对癌细胞有杀伤和溶瘤作用。

还可作用于血管内皮细胞,使肿瘤的血管变形受损或形成血栓,导致肿瘤发生出血性坏死而消退。

412　维A酸类化合物这类化合物具有肿瘤细胞分化诱导作用。

目前全反式维甲酸和AS2O3用于白血病的治疗已经取得很好的疗效。

413　霍乱毒素(cholerat oxin)霍乱毒素(cholerat oxin)可诱导恶性胶质瘤分化为成熟的胶质细胞。

在恶性胶质瘤细胞中,P I3K/PK B通路被激活,从而是其下游的激酶分子GSK23β活性收到抑制,细胞核内的Cyclin D1的活性和表达量均大量升高。