2型糖尿病患者出现蛋白尿以后至 终末期肾病ESRD 的进展
30
25
累积 20
ESRD发生
率
15
(%)
10
5
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 自诊断至出现持续蛋白尿的时间(年)
Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111:788-796.
CODIC研究结果
的损伤。
Diabetes. 2003 Apr;52(4):1031-5.
研究表明，在糖尿病肾病中，nephrin, podocin, CD2-AP和podocalyxin的 蛋白质表达均减低，提示足细胞的损伤参与了蛋白尿的形成。
J Am Soc Nephrol. 2003 ，14(8):2063-71.
DM>25年
运动后微量白蛋白尿 （MAU）
DM>5年
持续性微量白蛋白尿 （MAU)
DM10-15年
临床蛋白尿期 糖尿病肾病
DM15-25年
50%
5-10年
糖尿病肾病的临床征象
肾小球肥大 肾小球滤过率↑
基底膜增厚 系膜基质增多
微量白蛋白尿 显性蛋白尿
肾小球硬化 肾功能不全
高滤过高通透机制参与 糖尿病肾病蛋白尿的形成
MAU与心脑血管疾病的关系
A: U-Prot <150mg/L
40
30
发生率 (%) 20
10
0
B: U-Prot 150–300mg/L C: U-Prot >300mg/L P<0.001
中风
冠心病
Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033–2039.
MAU—2型糖尿病患者死亡的危险因子
♫ 胞体布满直径70—100nm的窗孔, 表面 被覆多聚阴离子糖蛋白,故带 负电荷.
♣ 相邻足突之间形成裂孔 ♣ 足细胞对滤过膜的完整性起重要作用 ♣ 足突胞膜表面带负电荷。
基 底 膜 由中间致密层和内、外疏松层组成
是肾小球选择性滤过的主要结构
系膜细胞
系膜细胞收缩直接改变滤过面积和通透性 调节基质的物理性状（物质和电荷） 直接影响通过系膜的滤过率
ARB
醛固酮分泌
A II
AII 受体 (AT1亚型)
血管收缩
交感神经激活
血压调节
* The clinical significance of this pathway has not been established
糖尿病肾病肾内AngⅡ增高的机制
肾素合成及活性
系膜细胞
血管紧张素原合成
合 高糖
ACE合成及活性
高灌注、高滤 过
肾单位
凋亡
剥离
增殖 通透性
损伤
蛋白尿
蛋白尿 蛋白尿
提要
糖尿病微量白蛋白尿患病现状及其不良后果 糖尿病蛋白尿产生的机制 血管紧张素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要临床地位
AII拮抗剂的作用机制
血管紧张素原
AI
降压作用的主要 机制: 抑制 A-II 与 AT1 的结合
2型糖尿病微量白蛋白尿患病率
(China n=5143)
Percentage
50,0 45,0 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0
5,0 0,0
Overall Prevalence
41,0
43,5
12,4 3,1
Diagnostic
Macro Micro FIN Normal
成
肾小管
葡萄糖反应
血管紧张素原
提要
糖尿病微量白蛋白尿患病现状及其不良后果 糖尿病蛋白尿产生的机制 血管紧张素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要临床地位
蛋白尿分类
分四类：
小球性蛋白尿
小管性蛋白尿?
组织性蛋白尿 溢出性蛋白尿
2型糖尿病肾病病程
高灌注 高滤过期
DM<5年
450-1-500年%
肾功能衰竭期 （ESRD）
与无并发症的2型糖尿病患者相比，心血管并发 症病人的人均费用增加531%，肾病并发症使 治疗费用增加1310%
治疗无并发症2型糖尿病的人均费用占人均年收 入的比例可高达32%(上海)-73%(西安) 治疗有并发症2型糖尿病的人均费用占人均年 收入的比例可高达119%(上海)-271%(西安)，
Chen Xingbao.Chinese health economics,2003* Tang Ling. China Diabetic Journal.2003*
研究提示，血管紧张素II可以造成nephrin-CD2AP-podocin 复 合体结构的破坏，造成足突裂孔膜通透性增加。
Semin Nephrol. 2004 Mar;24(2):131-40.
糖尿病肾病蛋白尿产生的机制
糖尿病
AngII，TGF-β， ROS
p21，p27，p51
足细胞
VEGF 内皮细胞
A: U-Prot <150mg/L
B: U-Prot 150–300mg/L C: U-Prot >300mg/L
1.0
0.9ACFra bibliotek 0.8生存曲线
B
0.7
C 0.6
Overall: P<0.001 0.5
0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 月
Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033–2039.
刷状缘蛋白 骨架蛋白
podocalyxin NHERV-2 GLEEP-1 Ezrin
synaptopodin cortactin
蛋
破坏
白
尿
足细胞特异性蛋白标志物 与糖尿病肾病蛋白尿的形成
新的认识
对糖尿病肾病患者的肾穿组织标本研究发现，足细胞的数量及
密度均较对照组显著减少，表明在本病进展过程中存在足细胞
高血糖 高灌注
早
入球小动脉阻力增高
入球小动脉血管重塑
期
血流减少
管腔缩小
肾小球、肾小管缺血 肾单位丧失
蛋白尿
高滤过高通透机制参与 糖尿病肾病蛋白尿的形成
晚 期
血压增高
肾单位丧失
入球小动脉阻力降低
代偿肾单位高灌注高滤过
球内压力增加
系膜增殖
TGF-β
肾小球硬化
溶酶体 功能
蛋白 尿
滤过屏障
内皮细胞
脏层上皮细 胞
新的认识
足细胞构成及功能
以肌动蛋白为结构基础 的收缩器官，通过α3β1 整合素复合物与GBM结
合
足突
细胞体
初级突起
微管和中间丝 占主导地位
足细胞 功能
支持肾小球毛细胞血管 合成肾小球基底膜
调节肾小球选择通透性
新的认识
足细胞特异性蛋白标志物与蛋白尿
裂孔膜蛋白
P-cadherin nephrin Podocin Neph1 mFATq