《紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识》（2020）要点
紫杉类药物的抗肿瘤作用于1962年被发现，经历长达30年的研究后，自1992年12月29日起，由美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准用于治疗晚期卵巢癌等多种肿瘤。

在中国，获批用于临床的紫杉类药物包括紫杉醇注射液、多西他赛、紫杉醇脂质体和注射用紫杉醇（白蛋白结合型）（以下简称“白蛋白紫杉醇”）。

2005年，白蛋白紫杉醇被美国FDA批准用于晚期乳腺癌的治疗，2009年在中国获批上市，是第一个被美国FDA 批准的用于乳腺癌治疗的纳米技术药物。

临床实践中，紫杉类药物可用于多种肿瘤的治疗，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等，是肿瘤化学治疗的基石药物。

紫杉类药物的出现显著提高了肿瘤患者的生存率，然而，其在治疗过程中也会带来多种短期和长期不良反应，严重影响患者的生活质量，进而影响药物使用的依从性，导致减量或停药，对治疗结局产生不利影响。

鉴于此，规范化管理紫杉类药物在肿瘤治疗过程中的毒性至关重要。

化疗致周围神经病变（CIPN）是化疗药物对周围神经功能造成的损伤，以及产生的一系列神经功能紊乱症状和体征。

CIPN是紫杉类药物的常见不良反应，对临床医生和患者都是一种巨大的挑战。

1 紫杉类药物相关周围神经病变的发病机制和临床特点
【共识观点】：
紫杉类药物相关周围神经病变的发病机制目前尚未完全清楚；已知微管结构紊乱、神经元和非神经元的线粒体受损均与CIPN的发生密切相关。

紫杉类药物相关周围神经病变以感觉症状较为常见，首先出现于足部和手部，主要表现为麻木和刺痛等；运动和自主神经功能损伤的发生率相对较低；各种紫杉类药物相关周围神经病变发生率和缓解时间有所差异。

1.1 发病机制
1.1.1 微管结构紊乱
1.1.2 神经元和非神经元的线粒体受损
1.1.3 轴索变性
1.1.4 内环境中的钙失衡
1.2 临床特点
临床上，紫杉类药物相关周围神经病变主要表现为感觉、运动和自主神经
功能缺陷。

其中，感觉症状较常见，首先出现于足部和手部，表现为部分感觉异常，如麻木、刺痛、振动觉受损和触觉改变等。

此外，自发性的烧灼样、放射性、电击样疼痛，以及机械性/热性痛觉异常或痛觉过度敏感也经常发生。

运动症状包括肢体远端无力、精细运动受损和行走不稳。

1.3 周围神经病变发生率和缓解时间
临床试验报道显示紫杉类药物说明书获批剂量相关重度（3级和4级）周围神经病变的发生率为2%～33%。

据报道，白蛋白紫杉醇外周神经病变由3级改善至2级的中位时间为20～22d；多西他赛中位时间为41d；紫杉醇注射液中位时间为15～57d。

2 紫杉类药物相关周围神经病变的相关危险因素
2.1 药物相关因素
紫杉类药物相关周围神经病变的严重程度与多种因素有关，包括溶剂、剂量和用法等。

【共识观点】：
药物所使用溶剂，如聚氧乙基代蓖麻油和聚山梨酯80与神经毒性发生相关；此外，紫杉类药物的剂量水平（单次和累积剂量）、输注时间和治疗持续时间均与周围神经病变发生相关；年龄、合并症（如糖尿病、甲状腺功能亢进等）、肥胖、吸烟史、饮酒史和神经系统疾病病史等均可能与周围神经病变风险增加相关；基于目前的研究，尚未有公认的分子生物标志物可以预测CIPN的高危人群。

2.2 患者基线特征相关因素
年龄、合并症（如糖尿病、甲状腺功能亢进等）、肥胖、吸烟史、饮酒史和神经系统疾病病史等均可能与周围神经病变风险增加相关。

2.3 遗传和分子标志物
识别神经毒性高风险患者的遗传或分子标志物可能用于预测CIPN的发生，改
善患者生活质量。

3 紫杉类药物相关周围神经病变的诊断和评估
【共识观点】：
紫杉类药物治疗开始前，须记录患者既往史、合并症及其治疗情况；此外，还需进行神经系统检查，记录可能存在的任何感觉和运动异常。

紫杉类药物相关周围神经病变主要临床特征包括：肢体远端感觉受累为主，符合长度依赖性特点（例如手套和长袜分布）；病变出现与紫杉类药物使用有时相关系，包括用药后发病、停药减轻、再用加重；紫杉类药物相关周围神经病变需与多种其他原因导致的周围神经病相鉴别。

紫杉类药物相关周围神经病变严重程度评估包括基于医生的评估和基于患者的评估两方面。

3.1 诊断和鉴别诊断
一般来说，CIPN的发生是逐渐进展的，但也有部分患者在接受化疗后突然发病。

紫杉类药物相关周围神经病变的主要临床特征如下。

远端受累为主的多发性周围神经病变，符合长度依赖性特点（例如手套和长袜分布）；病变呈对称性分布；在给予神经毒性化疗药物后发病，临床过程表现为：起病缓慢，病初感觉症状可有暂时性缓解，之后可表现为进行性加重（轴突损害）或感觉症状在开始化疗后急性发生、发展（神经元病）；临床主要表现为感觉神经受累的症状和体征，包括感觉异常、感觉迟钝、感觉减退、感觉过敏和疼痛；运动功能相对保留，部分患者可伴有轻度至中度肢体无力，在感觉病变分布区可有肌肉萎缩。

周围神经病变的出现与紫杉类药物使用的时相关系，包括用药后发病、停药减轻、再用药时加重等，是确诊紫杉类药物引起周围神经病变的主要依据。

神经电生理的发展使CIPN的诊断和评估有了更为客观的指标，但是CIPN 的诊断还需结合患者临床症状、体征和神经电生理结果综合分析。

紫杉类药物相关周围神经病变须与多种其他原因导致的周围神经病相鉴别。

肿瘤本身相关的副肿瘤综合征：可表现为感觉神经元病或慢性感觉运动性周围神经病。

营养缺乏相关周围神经病：由于肿瘤消耗或其他因素导致的营养摄入不足，也可导致多发性远端型周围神经病的发生。

糖尿病性周围神经病变：由于糖尿病患病率较高，肿瘤患者常可伴有糖尿病，部分患者在肿瘤发生前可能已经存在周围神经病，也需加以鉴别（主要鉴别要点见表1）。

3.2 紫杉类药物相关周围神经病变的评估
3.2.1 基于医生的评估
3.2.2 基于患者的评估
4 紫杉类药物相关周围神经病变的预防
4.1 加压手套/冰手套
4.2 药物预防
早期关于紫杉类药物致周围神经病变预防相关的药物研究主要包括乙酰左旋肉碱、谷胱甘肽、维生素E等。

5 紫杉类药物相关周围神经病变的处理
5.1 紫杉类药物剂量调整
【共识观点】：
1级或2级周围神经病变一般无需调整剂量，3级或4级周围神经病变主要管理方法为降低化疗药物剂量和/或延长用药间隔周期。

感觉异常周围神经病可使用的药物包括B族维生素（维生素B1、B6、B12和复合维生素B）、叶酸和烟酰胺。

神经病理性疼痛可使用的药物包括三环类抗抑郁药（阿米替林）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（度洛西汀和文拉法辛）和钙通道阻滞剂（加巴喷丁和普瑞巴林）。

5.2 药物治疗
感觉异常周围神经病患者可用药物包括B族维生素（维生素B1、B6、B12和复合维生素B）、叶酸和烟酰胺（表6）。

神经病理性疼痛推荐药物包括
三环类抗抑郁药（阿米替林）、5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（度洛西汀和文拉法辛）和钙通道阻滞剂（加巴喷丁和普瑞巴林）（表7）。

5.3 其他
6 紫杉类药物相关周围神经病变的教育和护理
【共识观点】：
通过患者教育以减轻神经病变引起的继发性损伤。

鼓励患者在接受治疗时，有任何手足麻木、刺痛症状及时向医生报告。

周围神经病变会增加患者跌倒风险，应做好防跌倒教育和护理。