②前突变型（ｐｒｅｍｕｔａｔｉｏｎ ｔｙｐｅ）：（ＣＧＧ）数目扩增
为５０—２００个；③完全突变型（ｃｏｍｐｌｅｔｅ
ｍｕｔａｔｉｏｎ
ｔｙｐｅ）：（ＣＧＧ）数目扩增为２００个以上，并伴有基 因调节区异常甲基化、不完全性甲基化或镶嵌型， 以及ＦＭＲｌ基因失活。临床观察发现，Ｆｒａ）【前突 变携带者之ＰＯＦ发生率为正常妇女的３倍，故 ＦｒａＸ前突变为ＰＯＦ高危因素，它可经父母双亲传 递¨¨。有学者则认为如果ＰＯＦ发生于ＦｒａＸ前突变 携带者时，则前突变是经父方传递，并称此为铭记 效应。 １．１．２．２骨形成蛋白１５基因（ｂｏｎｅ
卵巢周围组织手术可能损伤卵巢血液供应，可 能引起ＰＯＦ的手术有子宫切除、输卵管结扎或切 除、子宫内膜异位症的保守或半根治手术，输尿管 盆腔段手术、卵巢肿瘤剥出术或一侧卵巢切除术 等。４０岁以前切除一侧或部分卵巢，造成的部分 卵巢功能丧失可导致ＰＯＦ。过去认为切除一侧卵 巢，对侧卵巢可以维持正常的内分泌功能，近年来 的研究发现切除一侧卵巢后卵巢分泌的激素下降， 使垂体分泌的ＦＳＨ升高，另一侧卵巢ＰＯＦ或较早 衰退的机会增加。 ５．３子宫动脉栓塞（ｕｔｅｒｉｎｅａｒｔｅｒ—ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ， ＵＡＥ） ＵＡＥ应用于很多妇产科良性及恶性疾病中。 Ａｍａｔｏ报道了ＵＡＥ后３个月发生ＰＯＦ，又自然恢 复月经的病例，建议对已完成生育计划及不适宜行 肌瘤剔除术的子宫肌瘤患者行ＵＡＥ¨５｜。Ｒｙｕ等通 过彩超比较ＵＡＥ前后卵巢的血运，发现几乎所有 患者ＵＡＥ后卵巢血管受阻加重，认为常规ＵＡＥ时 会发生非目标性的卵巢动脉栓塞¨引。 ６环境及感染因素 卵巢虽有明显的抗感染能力，但儿童期、青春 期患病毒性腮腺炎性卵巢炎可致卵巢功能部分或全 部丧失，严重的盆腔结核、淋菌性和化脓性盆腔炎 等疾病也可引起卵巢损害，致卵巢功能丧失而发生
ｎｏｔ
ｏｆ
ＰＯＦ ｉｓ ａｓｃｅｎｄｉｎｇ ｙｅａｒ ｂｙ ｙｅａｒ．ｂｕｔ ｉｔｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｉｓ ｐａｐｅｒ・
ｉｄｅａｌ．Ｗｅ＇ｖｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｔｈｅ ｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｕｄｙｉｎｇ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ＰＯＦ ｉｎ ｔｈｉｓ
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｏｖａｒｙ ｆａｉｌｕｒｅ；ｅｔｉｏｌｏｇｙ；ｐｒｏｇｒｅｓｓ
歹Ｃ
ｇｅｎｅ，ＢＭＰ－１５）
定位于Ｘｐｌｌ．２，是生影分化因子（ＧＤＦｓ）
中的一员，又称为ＧＤＦ一９Ｂ。ＢＭＰｌ５基因在原始 卵泡开始表达，排卵后消失，是与颗粒细胞增生、 ＦＳＨ依赖性细胞分化相关的卵母细胞特异性调节 分子，对卵泡的早期增生和发育极其重要哺ｏ。对其 进行功能研究显示，由于突变蛋白的显性负性作用 导致颗粒细胞增殖减少，表明ＢＭＰｌ５突变是一类Ｘ 连锁显性遗传性疾病，与家族性卵巢功能衰竭有 关。 １．１．２．３透明果蝇２基因（ＤＩ－ＡＰＨ２） 透明果蝇２基因（ＤＩ－ＡＰＨ２）是位于Ｘｑ２２上 与透明果蝇同源的，该基因编码细胞支架形成过程 中的一种蛋白质［９］。Ｘ染色体与１２号染色体之间 的平衡易位引起该基因断裂，导致卵子生成障碍， 引起ＰＯＦ。
ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒ－
ｍｏｎｅ，ＦＳＨ）和黄体生成素（１ｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ， ＬＨ）升高，而雌激素降低的综合征…。ＰＯＦ在人 群中发病率为１％一３％，而闭经患者中２％一１０％ 为ＰＯＦ怛Ｊ。近年来临床发病率呈现逐年上升的趋 势。本病可致患者不孕及低雌激素水平所带来的一 系列问题，尤其是年轻患者所致的不孕，给患者本 人及家庭造成极大痛苦，严重影响着她们的身心健 康。由于其病因多且复杂，发病机制尚未完全阐 明，引起国内外许多学者的关注，成为当今生殖医 学和生殖健康研究的热点和难点。本文就其病因学 的研究进展综述如下。 １遗传学因素 约１０％的ＰＯＦ患者有家族史，姐妹数人或祖
１．１．３
单［５］１６４—１６５
Ｏ
１．３性腺发育不全染色体正常，双侧条索状性 腺为单纯性性腺发育不全。性腺发育不全是由于某 些因素的影响，性腺在胚胎不同时期发生不同程度 的发育不全或退化，均表观为原发闭经。ＸＸ单纯 性性腺发育不全可能与基因突变有关。ＸＹ单纯性 性腺发育不全，其性腺为发育不良的睾丸，不在 ＰＯＦ讨论的范畴之内。染色体正常，性腺发育不全 伴有神经感受性耳聋为Ｐｅｒｒａｕｉｔｓｙｎｄｒｏｍｅ。 ２自身免疫因素 卵巢早衰患者的卵巢自身免疫损害机制还不清 楚，可能是自身免疫功能亢进而产生的抗体，通过 抗原抗体反应识别卵巢某些成分使其损伤，亦可能 是由于自身免疫疾病使免疫功能紊乱后殃及卵巢， 引起ＰＯＦ。临床上发现５％一３０％的ＰＯＦ患者同 时患有其他自身免疫性疾病，以桥本氏甲状腺炎最
Ｘ染色体与ＰＯＦ ｘ染色体数目畸形
ｓｙｎ—
最常见的是Ｔｕｒｎｅｒ综合征（Ｔｕｍｅｒ＇ｓ
ｄｒｏｍｅ），由于ｘ染色体受损导致有丝分裂停止造 成的１４Ｊ。５５％Ｔｕｒｎｅｒ综合征的核型为４５。ｘ。在剩 下的４５％中，核型可为嵌合体４５，ｘ／４６，ＸＸ；
４５，Ｘ／４７，ＸＸＸ；４５，Ｘ／４６，ＸＸ／４７，ＸＸＸ
万方数据
辽宁医学院学报２０１０年６月，３ｌ（３）
常见，其次为Ａｄｄｉｓｏｎ病、类风湿性关节炎、系统 性红斑狼疮、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫 血、突发性血小板减少性紫癜等。有学者研究发现 ＰＯＦ患者的免疫调节、免疫应答均处于衰老状态， 中山医科大学第二附属医院的研究结果显示健康育 龄妇女、ＰＯＦ患者及自然绝经后妇女在外周血成 熟Ｔ淋巴细胞总体水平是一致的，ＰＯＦ患者及自然 绝经后妇女的ＣＤ８＋。ＣＤｌ６＋Ｔ淋巴细胞数明显升 高，ＣＩＭ＋／ＣＤ８＋明显降低，ＰＯＦ患者出现的闭经、 衰老与体内存在的免疫异常，不仅与细胞的相对数 量有关，还与其调节功能即淋巴细胞亚群失衡有
ｏｒ
ｏｆｐｒｉｍｏｒｄｉａｌｆ０１．
ａｔｒｅｓｉａ，ｉａｔｒｏｇｅｎｉｅ ｆａｃｔｏｒｓ，ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ａｎｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｒｙ ｆａｃｔｏｒｓ，ａｎｄ ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆａｃｔｏｍ，ｅｔｃ．
ａｒｅ
ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ，ａｎｄ ａ弛ｎｏｔ ｗｅｌｌ ｄｅｆｉｎｅｄ．ＰＯＦ ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｓ ｗｏｍｅｎ＇ｓ ｈｅａｌｔｈ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ。ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ
作者简介：弓翠屏（１９８０），女，河北省邯郸市人，在读硕士研究生，主要研究方向为生殖医学。
万方数据
弓翠屏，等：卵巢早衰的病因学研究进展
１．１．２．１脆性ｘ染色体综合征
脆性ｘ染色体
之一。另外位于ｘｑ２１上的果蝇同源基因ｄａｃｈｓｈｕｎｄ （ＤＡＣＨ２），位于Ｘｑ２２上的血管紧张素Ⅱ型受体基 因（ＡＧＴＲ２）、亮氨酸丰富初级反应基因 （ＬＲＰＲｌ），生长分化因子一９基因（ＧＤＦ一９）和锌 指蛋白基因（ＺＦＸ）都可能与ＰＯＦ相关。 １．２常染色体基因突变与ＰＯＦ Ｉ．２．１卵泡刺激素ＦＳＨ受体基因和黄体生成素 ＬＨ基因 位于２ｑｌｌ的ＦＳＨ受体基因，ＬＨ受体基因突 变，可引起血ＦＳＨ，ＬＨ水平升高，卵泡生成终止于 特定阶段，引起ＰＯＦ。位于２ｑ３３－ｑｔｅｒ上的抑制素
ｘ染色体上其他相关基因
在继发性闭经ＰＯＦ患者中发现一个被ｘ一常染 色体平衡易位所分裂的Ｘ连锁氨基肽酶基因（ｘ—
ｌｉｎｋｅｄ ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ Ｐ ｅｎｚｙｍｅ
ｇｅｎｅ，ＸＰＮＰＥＰ２），
该基因定位于Ｘｑ２５，编码一种Ｘ连锁的可水解Ｎ 末端的Ｘａａ—Ｐｒｏ键的氨基肽酶，这种酶在缓激肽、 细胞因子、胶原中均可见，在肺与肾中的活性最 高ｎ ０ｌ。已在有易位发生的成纤维细胞中发现了 ＸＰＮＰＥＰ２的ＲＮＡ产物，显示这个基因至少可以部 分地逃避ｘ失活。虽然氨肽酶真正的生理上的底 物还不清楚，ＸＰＮＰＥＰ２仍可作为ＰＯＦ的候选基因
卵巢早衰（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ
ｏｖａｒｙ
ｆａｉｌｕｒｅ，ＰＯＦ）是
孙三代可共同发病，既可表现为原发性闭经，也可 表现为继发性闭经旧Ｊ。研究发现，卵泡数量的维 持必须有两条结构正常的ｘ染色体存在。普遍认 为ｘ染色体长臂影响卵巢功能，而短臂影响身高。
１．１ １．１．１
指月Байду номын сангаас初潮正常或青春期延迟，第二特征发育正 常的女性在４０岁以前出现持续性闭经和性器官萎 缩，并伴有卵泡刺激素（ｆｏｌｌｉｃｌｅ
等∞１。不同的核型引起不同的临床表现。目前认 为两条ｘ染色体上都存在与卵子发生相关的等位 基因，Ｘ染色体发生畸变或缺失，相关基因异常或 缺失，可引起卵子发生障碍，导致ＰＯＦ的发生。 最近，Ｒａｏ等发现嵌合体４５，Ｘ／４６，Ｘ，ｄｅｌ（Ｘ） （ｐ１１．１一ｐ２２．３）可引起ＰＯＦ∞１。
１．１．２
Ｘ染色体基因突变
ＰＯＦ。
关㈨州９４。
３酶学障碍 １７ｅｔ羟化酶及１７，２０碳链裂解酶等甾体激素 合成关键酶的缺乏，性激素合成障碍，性激素水平 低下，产生高促性腺激素血症¨３。，患者多表现为 原发性闭经，少数患者虽有正常月经，但卵巢内卵 泡闭锁速度加快，出现ＰＯＦ。增多的半乳糖可直接 损害卵母细胞，其代谢产物可对卵巢实质产生损 害，半乳糖分子的掺人可改变促性腺激素的生物学 活性，引起卵巢卵泡的过早耗竭。对半乳糖一ｌ一磷 酸尿苷转移酶缺乏引起的半乳糖症患者的卵巢活检 发现卵巢皮质内充满纤维结蒂组织，卵泡很少，患 者常常表现为原发性闭经或ＰＯＦ。半乳糖对卵巢的 影响主要和循环血中异常的ＦＳＨ有关，而非先前报 道的它对卵巢直接的毒性作用¨４。。 ４原始卵泡储备过少。卵泡闭锁或耗竭过快 如果胚胎时期从卵黄囊迁入卵巢内的生殖细胞 过少，或卵泡膜颗粒细胞不能合成足够的卵母细胞 成熟分裂抑制因子（ｏｏｃｙｔｅ
Ｊ
ａｏ辽ｎｉｎ孝ｇ医Ｍｅ爹ｄｉｃ缆ａｌＬｉａｏｎｉｎｇ
Ｍｅｄｉｃａｌ学Ｕｎ疆ｉｖｅｒｓｉｔｙ２…ＩｌｒＬ ３ｌ（３） ｔｖ‘”１”。…１、。７
卵巢早衰的病因学研究进展
弓翠屏，郝天羽
（辽宁医学院校外基地济南军区总医院产科，山东济南２５００３１）
摘要：卵巢早衰是一种多病因引起的以低雌激素和高促性腺激素为特征，４０岁之前出现的卵巢功能衰竭，其相关病因 涉及遗传学因素，自身免疫因素，酶学障碍，原始卵泡储备过少、卵泡闭锁或耗竭过快，医源性因素，环境及感染因素， 心理因素等。但大多数卵巢早衰为特发性、原因不明。卵巢早衰危害妇女健康，近年来其发病率有逐年上升的趋势。治疗 效果不理想。现对其病因学研究进展作以综述。 关键词：卵巢早衰；病因学；进展 中图分类号：Ｒ７１１．７７ 文献标志码：Ａ 文章编号：１６７４—０４２４（２０１０）０３一０２８４一０４