barbital
phenobarbital
amobarbital
cyclobarbital
secobarbital
pentobarbital
hexobarbital
thiopental sodium
二、巴比妥类药物
理化性质： ➢巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双 内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡
三、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂
咪唑并吡啶类：唑吡坦 zolpidem 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐 选择性地与苯二氮䓬1受体亚型结合
➢ 与2 、3受体亚型亲和力很差 ➢ 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性
三、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂
一、环内酰脲类 合成路线：
一、环内酰脲类
吸湿性和酸性：
❖ 钠盐具有吸湿性 ❖ 空气中 易吸收CO2，析出苯妥英
▪ 水溶液呈碱性 ▪ 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa
3.9，6.35 )
一、环内酰脲类
水解性： ❖ 水解 （环状酰脲结构）
▪ 与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二 苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）
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化学结构分类
❖ 吩噻嗪类 ❖ 噻吨类（硫杂蒽类） ❖ 丁酰苯类 ❖ 二苯氮䓬类 ❖ 其他类
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一、吩噻嗪类
1. 发现和发展
异丙嗪（非那根）
盐酸氯丙嗪
氯丙嗪的合成路线
母核 + 侧链
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还原性
❖ 苯并噻嗪母环，易氧化
▪ 注射液 在日光作用下 变质，pH值下降 ▪ 部分病人 用药后发生 严重的光化毒反应
药物化学第二章中枢神经系 统药物
第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs
1
镇静催眠药
2
抗癫痫药物
3
抗精神病药
4
抗抑郁药
5
镇痛药
6 神经退行性疾病治疗药物
第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics
简介
❖ 镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精 神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。
一、环内酰脲类
体内代谢：
❖ 主要被肝微粒体酶代谢 ❖ 具有“饱和代谢动力学”的特点
▪ 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著 减慢，并易产生毒性反应
❖ 约20%以原形由尿排出 ❖ 主要代谢产物为无活性的5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲
▪ 与葡萄糖醛酸结合排出体外
二、苯并二氮䓬类
抗癫痫药物分类
❖ 根据化学结构：
环内酰脲类 苯并二氮䓬类 二苯并氮杂䓬类 GABA衍生物 脂肪羧酸类 其他类
一、环内酰脲类
结构类型：
一、环内酰脲类
❖苯妥英钠 Phenytoin Sodium
▪ 大伦丁钠（Dilantin Sodium）
❖ 治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 ❖ 但对小发作无效
药物特点
❖ 具有不同程度的镇静作用 ❖ 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性
对抗和治疗作用 ❖ 长期应用一般无成瘾性
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作用机制
❖ 病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（dopamine， DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴受体过敏 。
• 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路 的DA受体，减低DA功能 。
二、巴比妥类药物
代谢与药物持续作用时间： 易代谢：药物作用时间短 不易代谢：药物作用时间长 5位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长
➢ 由于不易被氧化而重吸收
二、巴比妥类药物
代谢与药物持续作用时间： 5位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速，
➢ 主要以代谢产物形式排出体外 ➢ 镇静、催眠作用时间短
❖ 催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡 眠状态的药物。
❖ 两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量 时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。
分类
❖ 苯并二氮䓬类：地西泮，奥沙西泮，等 ❖ 巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等 ❖ 非苯二氮氮䓬类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等
一、苯并二氮䓬类药物
4，5双链被饱和或骈入 四氢唑环，增加镇静和 抗抑郁作用。
5位为苯基取代，专属性很强 ，若以其他基团替代，活性 降低；在苯基2位引入吸电子 基团，如氟，可明显增强活 性。
二、巴比妥类药物
结构特点： ➢环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 ➢5位被乙基和异戊基双取代
二、巴比妥类药物 临床常用巴比妥类镇静催眠药物：
二、巴比妥类药物
作用机制： ➢作用于网状兴奋系统的突触传递过程，
• 通过抑制上行激活系统的功能； • 使大脑皮层细胞兴奋性下降； ➢产生镇静催眠及抗惊厥作用。
临床应用： ➢催眠药； ➢治疗癫痫大发作。
二、巴比妥类药物
合成通法： 丙二酸二乙酯的合成方法
二、巴比妥类药物
构效关系： 巴比妥酸无镇静催眠作用
氯氮䓬
地西泮diazepam
（Roche的目标化合物） （反应的主要产物无活性） （反应的副产物有活性） （结构简化产物）
一、苯并二氮䓬类药物
地西泮的水解特点：
•1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应； •4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。 •在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此 ，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。
进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用
巴比妥酸 苯巴比妥酸
pKa
4.12 3.75
未解离百分率 0.05 0.02
二、巴比妥类药物
分子态易于吸收及进入中枢发挥作用： Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为 50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快
结构特点： 苯二氮䓬体系－苯环和七元亚胺内 酰胺环并合的母核
作用机制：
当苯二氮䓬类药物占据苯二氮䓬受 体时，则GABA就更易打开Cl通道 ，促进Cl离子内流，导致镇静、催 眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松 等药理作用。
一、苯并二氮䓬类药物
代表药物： 地西泮－偶然获得的创新药物
苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物
二、巴比妥类药物
药物的分子和离子形式： 药物应有适当的解离度
➢ 分子形式透过生物膜 ➢ 离子形式产生作用
二、巴比妥类药物 解离度与药效的关系： 在生理pH7.4的条件下体内解离度
影响 进入脑内药物的量 影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢
二、巴比妥类药物
巴比妥酸无活性： 巴比妥酸和苯巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障
咪唑并吡啶类：扎来普隆 zaleplon 苯二氮䓬1受体完全激动剂 镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用 还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂 副作用较小，没有精神依赖性
三、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂
吡咯酮类：佐匹克隆 zopiclone 苯二氮䓬1受体选择性激动剂 无成瘾性和耐受性 “第三代催眠药”
构效关系
以长链烃基取代，如 环氧甲基，可延长作 用；1，2位并入三唑 环，增强药物与受体 的亲和力和代谢稳定 性，活性大大增强。
七元亚胺内酰胺环是活 性必需结构；3位的一 个氢原子可被羟基取代 ，虽然活性稍有下降， 但毒性很低。
引入吸电子基团，如硝 基，可使水解反应几乎 都在4，5位上进行，可 明显增强活性；当A环被 其他芳杂环，如噻吩、 吡啶等取代，仍有较好 的生理活性。
三、二苯并氮杂䓬类
合成路线：
三、二苯并氮杂䓬类
体内代谢： • 初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗
癫痫活性
三、二苯并氮杂䓬类
临床作用：
❖ 从胃肠道吸收
▪ 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则
❖ 用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 ❖作用机理与Phenytoin Sodium相似
去甲地西泮
替马西泮 temazepam
奥沙西泮 oxazepam
一、苯并二氮䓬类药物
地西泮的合成
一、苯并二氮䓬类药物
其他本类药物
flurazepam
lorazepam
nitrazepam
flunitrazepam
brotizolam
triazolam
estazolam
alprazolam
一、苯并二氮䓬类药物
药理学作用
❖ 作用于GABA受体发挥作用 ❖ 对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效
果 ❖ 口服吸收迅速
五、脂肪羧酸类
丙戊酸
丙戊酸钠
丙戊酰胺
六、其他结构类药物
非氨酯 felbamate
拉莫三嗪 lamotrigine
第三节 抗精神失常药 Antipsychotic Drugs
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抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物。 主要包括： ❖ 抗精神病(精神分裂症)药（Antipsychotic drugs） ❖ 抗焦虑药 (Antianxiety drugs) ❖ 抗抑郁药 (Antidepressant drugs) ❖ 抗躁狂药 (Antimanic drugs)
一、苯并二氮䓬类药物
地西泮的体内代谢过程
•C-3位羟基化生成temazepam； •N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam； •temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝 肾功能不良者使用，已广泛用于临床。
地西泮 diazepam