一、名词解释蓄积毒性、选择毒性、代偿能力、功能容量、绝对致死量、半数致死量、最小致死量、最大耐受量、最大无作用剂量、最小有作用剂量、慢性毒性阈剂量、急性毒作用带、慢性毒作用带、GLP、SOP、急性毒性、3R、脏器系数、悉生动物、无菌动物、蓄积系数、脏器系数、突变作用、移码突变、转换型突变、染色体畸变、间接致突变物二、问答题1．选择毒性产生的原因？2. 损害作用与非损害作用有哪些特点？3. 损害性反应的类型及其异同？4. 毒性作用常用参数5．LD50测定的意义？6. 试述长期毒性试验中反映肝、肾功能的主要血液学指标及其意义。

7. 分别叙述基因突变和染色体畸变的类型。

8. Ames试验的原理及此方法的优缺点。

9. Ames试验常用菌株及其用途。

蓄积毒性：当较长时间连续反复给药，或者说给药的时间间隔和剂量超过机体消除药物的能力时，出现药物进入机体的速度或总量超过排出的速度或总量的现象。

这时，药物就有可能在体内逐渐增加并贮存起来产生毒性。

选择毒性：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他生物无害，或只对机体内某一器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。

代偿能力：当机体组织或器官局部发生病变时，病变处功能降低，此时非病变处组织通过自身功能的加强来弥补病变处功能不足的能力。

最大无作用剂量：指药物在一定时间内，按一定方式与机体接触，按一定的检测方法或观察指标，不能观察到任何损害作用的最高剂量。

急性毒作用带：用于表示一种药物的急性毒性，用药物的半数致死量与急性毒性最小作用剂量的比值表示。

慢性毒作用带：用药物的急性毒性最小作用剂量与长期毒性最小有作用剂量表示，亦可用于表示一种药物的长期毒性。

SOP：标准操作规程，为得到准确的实验数据，要求正确而且统一的操作，对所有实验操作应以SOP为标准，是GLP中最重要的工作软件。

急性毒性：是指24h内单次或多次大剂量给予某药所出现的有害作用，即指机体（人或实验动物）一次性大剂量接受某种药物后所产生的快速而剧烈的中毒反应，包括死亡效应。

脏器系数：指内脏器官重量（g）与体重（kg或100g）的比值。

悉生动物：也称已知菌动物或已知菌丛动物，是指用与无菌动物相同的方法取得饲养（剖腹取胎，在隔离器内饲养）、但明确的物体内所给予的已知微生物的动物，即凡含有已知的单菌、双菌、三菌或多菌的动物。

蓄积系数：是指多次染毒使半数动物出现毒性效应的总有效剂量（ED50(n)）与一次染毒的半数有效量（ED50(1)）之比值。

脏器系数：指内脏器官重量（g）与体重（kg或100g）的比值。

移码突变：指DNA多核苷酸链上碱基序列丢失一个或几个碱基，或插入一个或多个化合物分子，结果使突变位点以下的碱基序列发生变更，以致使三联密码转录和翻译时，发生较多遗传信息改变的基因突变类型。

转换型突变：是指DNA多核苷酸链上的碱基中，嘌呤互相取代或嘧啶互相取代所引起的基因突变，可导致转录时的一个RNA密码子改变和翻译时的多肽链的一个氨基酸的改变。

染色体畸变：药物或化合物对遗传物质的影响涉及到整个染色体，表现为染色体结构或数目的变化称为染色体畸变染色体畸变：是指某一个或几个染色体结构或数目发生改变的突变间接致突变物：是指那些本身不引起突变，必须在体内经代谢活化后才具有致突变作用的药物。

1何谓选择毒性？产生选择毒性的原因？选择毒性：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具有毒性作用。

选择毒性的原因：（1）物种和细胞学的差异（2）不同生物或组织器官对外源化学物或其毒性代谢产物的蓄积能力不同（3）不同生物或组织器官对外源化学物在体内生物转化过程的差异（4）不同生物或组织器官对外源化学物所造成损害的修复能力存在差异。

2损害作用时具有哪些特点？1.机体的正常形态、生长发育出现不可逆的变化，导致寿命缩短；2.机体功能容易或对额外应激状态代偿能力降低；此种降低可以通过各种解剖学、生理学、生物化学或行为方面的任何指标而检出3.机体维持稳态的能力降低是不可逆的。

4.从机体代谢过程生化变化角度看：（1）剂量增加，而代谢转化为消除减少（2）酶受抑制或者活力发生改变（3）天然底物浓度上升，负荷试验中对专一性底物代谢能力下降。

3A型损害性反应与B型损害性反应有何异同？A型为一过性的，是常用剂量下出现的药理作用的延伸，具有可预测性，剂量相关性，发生率高，死亡率低，可通过调整剂量来降低或避免。

B型为完全异常的反应，不可预测，通常与剂量无关，发生率低但死亡率高，如发生则需停药。

4毒性作用的分类和常见参数：分类：一、局部作用和全身作用：局部作用（local effect）是指药物对与机体最初接触的部位所造成的直接损害作用。

全身作用（system effect）是指经吸收、分布至机体的其他部位后才产生的损害作用。

二、可逆作用与不可逆作用：可逆作用（reversible effect）指停药后可自行消失的毒性作用。

不可逆作用（irreversible effect）指停药后仍继续存在甚至进一步发展的毒性作用，例如某些实质性损害，神经元损伤，肝硬化，肿瘤等。

三、速发作用与迟发作用：速发作用（immediate effect）指在一次接触后短时间内即引起的损害作用。

迟发作用（delaved effect）则在一定的时间间隔后才发生，甚至停药后才发生。

四、变态反应与特异质反应：变态反应（allergic reaction）是机体对外源性化学物产生的一种病理性免疫反应，由于既往已被该类药物致敏所致。

特点：1、过去有接触史。

2、不呈典型的“S”型剂量—反应曲线。

特异质反应（idiosvncratie reaction）指机体对药物的一种遗传性异常反应。

常用参数：一、毒性上限指标：引起实验动物急性中毒死亡的剂量（or浓度），是评价药物毒性和危险性的一类重要参数。

1、绝对致死剂量（LD100）or绝对致死浓度（LC100）：指药物能引起一群实验动物全部死亡的剂量或浓度。

2、半数致死剂量（LD50）or半数致死浓度（LC50）：指药物能引起一群实验动物50%死亡所需的剂量或浓度。

3、最小致死剂量（MLD）or最小致死浓度（MLC）：指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量或浓度。

4、最大耐受剂量（MTD）or最大耐受浓度（LD0或 LC）：指药物在动物实验中不引起实验动物死亡的最大剂量或最大浓度。

5、致死剂量（LD）or致死浓度（LC）：指笼统地表示药物对实验动物引起死亡的剂量或浓度。

此剂量或浓度在MLD100与MLC100之间。

二、毒性下限指标：即阈剂量或阈浓度，指药物在动物实验总体的一组实验动物中，只有少数个别动物在某项生理、生化或其他观察指标出现轻微效应的剂量或浓度，又称最小有作用剂量。

中毒阈剂量或浓度（Toxic threshold dose or concentration）：指在一群实验动物中，只有少数个别动物的某项生理、生化或其它观察指标出现轻微变化的最小剂量或浓度，又称最小中毒量（Minimal toxic dose）。

一般略高于最大无作用剂量或浓度。

1、急性阈剂量或浓度（Acute threshold dose or concentration，Limac）：指一次接触某药物所得的阈剂量或浓度。

2、慢性阈剂量或浓度（Chronic threshold dose or concentration，Limch）：指长期连续接触某药物所得的阈剂量或浓度。

3、最大无作用剂量或浓度（Maxim non-effect dose or concentration，ED0或EC）：指药物在一定时间内，按一定方式与机体接触，按一定的检测方法或观察指标，不能观察到任何损害作用的最高剂量。

4、最小有作用剂量（minimal effect level）：是能使机体在某项观察指标发生异常变化所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反应的最低剂量。

最小有作用剂量略高于最大无作用剂量，亦可称为中毒阈剂量。

三、毒性作用带：1、急性毒作用带（Acute toxic effect zone，Zac）：半数致死量与急性阈剂量之比，其公式为：Zac=LD50/Limac，其比值的大小反映了急性阈剂量值距离LD50的宽窄，比值越大从急性阈剂量到引起死亡的剂量距离越宽，化合物引起死亡的危险就越小，反之亦然。

2、慢性毒作用带（Chronic toxic effect zone，Zch）：急性阈剂量与慢性阈剂量之比，其公式为：Zch=Limac/Limch其比值越大，表明从慢性阈剂量至急性阈剂量之间的距离越宽，即引起慢性中毒或亚慢性中毒的剂量范围越宽，引起慢性中毒的机会就越多，反之亦然。

5试述LD50测定的意义1）LD50是药物重要特征性参数之一。

2）有助于计算其他相关的毒性参数。

3）为药物急性毒性分级依据。

4）为长期毒性试验、特殊毒性试验和临床药理评价提供指标及剂量设计依据。

5）为毒效应靶器官确定和机制分析提供线索。

6）作为生产过程中的质量监控的检测措施。

6长期毒性试验设计原则。

观察指标及其生化指标的意义。

总的原则：二种动物、三个剂量，即应至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。

剂量至少分为高、中、低三个档次，高剂量组应能充分反映供试药物的毒性，而低剂量组不出现毒性反应。

同时设一溶剂对照组或已知药物毒性对照组。

观察与测定指标：一.日常观察：一般内容、生长率、食耗。

二.测定指标：1.器官重量：器官系数。

2.血液学指标：.红细胞计数；白细胞计数；白细胞分类计数；.血红蛋白含量；红细胞压积；凝血时间；血小板和网积红细胞计数。

3.血液生化学指标：AST；ALT；ALP；BUN、Crea；TP；Alb；Glu；T-BIL；T-CHO；CPK；TG；非啮齿类动物还需测定：γ-GT；K+、Na+、Cl-离子浓度。

4.尿液分析：1酮体尿；2蛋白尿；3糖尿；4尿胆原；5渗透压；6酸化能力；7酶；8结晶尿较常用的评价肝毒性的血清酶学指标有哪些？各种血清酶在不同类型肝损害时敏感性并不一致。

可以分为四类：第一类：主要反映胆汁郁积性损害：碱性磷酸酶（AKP）5’-核苷酸酶（5’-NT）亮氨酸氨肽酶（LAP）γ-谷氨酰转肽酶（GGT）第二类：主要反映肝实质细胞损害：天门冬氨酸氨基转换酶（AST）苹果酸脱氢酶（MDH）乳酸脱氢酶（LDH）果糖-1,6-二磷酸醛缩酶（ALD）丙氨酸氨基转换酶（ALT）异柠檬酸脱氢酶（ICDH）谷氨酸脱氢酶（GDH）谷氨酸氨甲酰转换酶（OCT）山梨酸脱氢酶（SDH）乳酸脱酶同工酶区带-5（LDH-5）果糖单磷酸醛缩酶（F-P-ALD）精氨酸酶第三类：主要反映肝外组织损害：肌酸磷酸激酶（CPK）第四类：第四类酶反应与前三种相反，肝损害时酶活性降低：胆碱酯酶（CHE）7基因突变：1.点突变：即碱基取代型突变。