药物化学课学什么1、了解各类药物的发展历史，从中领悟科学发展的规律和机遇2、研究构效关系，了解新药研究与开发的过程3、了解各类药物的治疗范围、毒副作用4、学习各类药物的合成方法及相关化学知识5、发现现有药物的缺点，为研究工作准备课题抗菌药物一、概述1．定义抗菌药物是一类抑制或杀灭病原微生物的药物。

主要分为抗生素，合成抗菌药物，抗结核药物，抗麻疯药，抗真菌药。

2．抗菌药物分类2.1抗生素的分类2.2合成抗菌药物分类2.3 抗生素和抗菌剂的发展历程磺胺类1936青霉素类1940四环素类1949氯霉素类1949氨基糖苷类1950大环内酯类1952糖肽类1958链阳性菌素类1962喹诺酮类1962半合成和全合成β-内酰胺抗生素1970-1999噁唑烷酮类2000第一章 磺 胺 类 抗 菌 药 物磺胺类药物（Sulfonamides, Sulfa-drugs ）的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌传染病得到控制。

特别是该类药物作用机理的阐明，开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，对药物化学的发展起到了重要作用。

一、磺胺类药物的发现与发展 1．发现1932年Domagk 发现百浪多息2 可使鼠、兔不受链球菌和葡萄球菌感染。

SO 2NH 2H 2N N H 2NNH 2NSO 2NH 2121908 年1932 年1933年报告了 2 治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例。

百浪多息的缺点：水溶性小，毒性较大。

结构改造-合成了水溶性百浪多息 3 。

NaO 3SCH 3CONHSO 3NaNOHNSO 2NH 232．药效基团磺酰氨基的确立SO 2NH 2H 2NSO2NH 2AcHN2、3的基础上法国巴斯特研究所合成了一系列偶氮化合物，由于偶氮是生色基团，所以开始认为偶氮是药效基团。

但研究发现只有含磺酰氨基的偶氮才有抗菌活性，无磺酰氨基的偶氮化合物无抗菌活性。

2、3在体外均无抗均活性，只有在体内有抗均活性，在服药人体内分离出对乙酰氨基苯磺酰胺SO 2NHCOCH 3H 2NSO 2NHH 2NNSSO 2NHH 2NNNCH 3CONHNAO 3SOHNSO 3NANSO 2NH2SO 2NH 2H 2N3456到1946年共合成了5500个磺胺类化合物，其中20余种用于临床。

长效磺胺的发现1940年青霉素用于临床，对磺胺药造成影响。

但青霉素耐药、过敏、不稳定。

再次重视磺胺，特别是长效磺胺的发现，使磺胺药研究再度出现高潮。

SO 2NHH 2NNNOCH 3SO 2NHH 2NNOCH 3N NNH 2H 2NOCH 3OCH 3OCH 3SO 2NHH 2NNNC 2H 5O789101962年磺胺甲噁唑7问世，抗菌谱广、抗菌活性强，半衰期11小时，与增效剂甲氧苄啶9合用，这种复方称复方新诺明。

目前复方新诺明依然是广泛应用的抗菌药物。

HOCOHONNSO 2NHN1111是柳氮磺胺吡啶可用于治疗慢性溃疡性结肠炎，疗效显著。

近年发现可用于治疗类风湿性关节炎。

磺胺结构的其他药物可作为利尿药和降血糖药。

二、磺胺增效剂121314N NNH 2H 2NOCH 2CH 2OCH 3OCH 3OCH 3N N NH 2H 2NSCH 3OCH 3OCH 3N N NH 2H 2NBr OCH 3OCH 3抗菌增效剂是能够增强抗菌药物活性的化合物，它们本身可能有抗菌活性或无抗菌活性。

磺胺类药物的增效剂是一类具有5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶结构的化合物，它们是细菌二氢叶酸还原酶的抑制剂。

用于临床的有四氧普林12，美替普林13和溴莫普林14。

三、构效关系1948年NORTHEY在5500种磺胺类化合物的基础上，总结如下：H2NSO2NHR氨基与磺酰胺基在苯环上必须互成对位苯环用其他芳香环代替，或在苯环上引入取代基，都使活性降低或消失—SO2NH2基团是必须的—SO2NH2不能双取代，而杂环取代明显增强抗菌活性N4-氨基必须保持游离。

RCONH-，R-N=N-，CH3NH，O2N-有效，而RSO2NH-，OH，CH3无效。

两个氮原子同时取代，N4-氨基的取代基必须在体内能慢慢游离。

这类药物适合治疗肠道感染。

四、作用机理Wood-Fieds学说，磺胺类药物能够与细菌生长所必须的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌酶系统对对氨基苯甲酸的利用。

PABA是细菌必须的叶酸的组成部分，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。

PABA + 二氢蝶啶焦磷酸酯+谷氨 酸或对氨基苯甲酰谷氨酸蝶氢酸合成酶二氢还原酶二氢叶酸四氢叶酸辅酶F增效剂磺胺磺胺 药拮抗抑制辅酶F 为DNA 合成必须的碱基嘌呤、嘧啶合成提供一碳单位。

Wood-Fieds 学说从代谢拮抗寻找新药的途径。

磺胺药为什么能够拮抗PABA ，是由于分子大小和电荷分布极为相似的原因。

N SH H四、磺胺类药物的吸收、代谢及重点品种介绍磺胺类药物口服吸收的主要部位在小肠，代谢主要发生在肝脏。

4.1 磺胺嘧啶 和磺胺嘧啶银易于渗入脑脊液，是治疗和预防流脑的首选药物。

烧伤、烫伤创面的感染。

4.2 磺胺甲噁唑和甲氧苄胺嘧啶复方成新诺明。

本品能通过胎盘进入胎儿循环，并以低浓度分泌至乳汁。

孕期及哺乳期妇女用药应注意。

4.2 甲氧苄啶很好的增效剂。

本品能通过胎盘进入胎儿循环，并以低浓度分泌至乳汁。

孕期及哺乳期妇女用药应注意。

五、发展趋势磺胺药近年来已没有新品种推出，大部分已作为兽药。

但个别品种仍然有很大的销量。

Iclaprim ，新一代二氢叶酸还原酶抑制剂，目前处于II 期临床研究中，或许能给这一类最早的抗菌药物带来新生。

NNNH 2H 2NOCH 3OCH 3OIclaprim, AR-100BMCL 13（2003）4217AR-100的体外抗菌活性（MIC90 μg/Ml）第二章喹诺酮类抗菌药物喹诺酮类药物又称吡酮酸类抗菌药物，自1962年奈啶酸问世以来，经过40多年的发展，喹诺酮类药物已发展成为仅次于头孢菌素的抗菌药物，据统计大约有10万个喹诺酮化合物被合成和进行药理筛选，近20个品种广泛应用于临床。

一、喹诺酮类药物的发现与发展N O 2NOCH 3N2HEtN N O2HEtCH 3N NN OEtNNO2HEtO O12341949年1962年1966年1967年5NHNN2HNHNNOCO 2HFNCH 3NONNOCO 2HF1011121978年197919821981年年年1949年Price 报道了第一个无活性的喹诺酮化合物1，Barton 对1结构改造，合成了80个化合物，由于活性差、毒性大而放弃。

一个偶然的机会发现了2，在证明其有抗菌活性后进行了广泛的结构改造，1962年报道了第一个真正意义上的喹诺酮抗菌剂萘啶酸3，由于萘啶酸不仅对革兰氏阴性菌有较强活性及良好的药代特性，更重要的是和磺胺药及当时的抗生素无交叉耐药性，所以很快于1963年用于临床，从此开创了喹诺酮药物的历史。

在喹诺酮药物大量的结构类似物中，7-位引入哌嗪基的吡哌酸6和6-位引入F 的氟甲喹。

吡哌酸虽然和OA 一样有效，但对耐OA 的菌株依然有效。

氟甲喹由于F的引入，抗G-的活性猛增10倍，将这两个有利因素结合到同一个分子中，就产生了氟喹诺酮诺氟沙星8，这一结合奇迹般地提高了抗菌活性，扩大了抗菌谱。

诺氟沙星的发现在70年代引起了全世界的巨大激动，因为它是第一个真正意义上的口服、强效、广谱抗菌药物。

诺氟沙星的发现开辟了喹诺酮药物发展的新篇章-氟喹诺酮。

二、喹诺酮药物的作用机理喹诺酮类药物是原核生物DNA拓扑异构酶II（又称回旋酶）的选择性抑制剂。

大肠杆菌的回旋酶是四叠体结构的蛋白，由2个A 亚单位和2个B亚单位组成。

细菌在合成DNA的过程中，回旋酶的A亚单位切开DNA一条单链，B亚单位将DNA的另一单链后移，A 亚单位再将切口封闭，形成具有活性的负超螺旋。

喹诺酮类药物并不和DNA回旋酶结合，而是与DNA双链中非非配对的碱基结合，抑制DNA回旋酶的A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口，这样DNA 单链暴露，导致mRNA与蛋白质结合失控，细菌死亡。

每个DNA链与两个药物分之结合，而这两个药物分子母核以相反方向重叠，3，4-位羧基与羰基位于重叠块的两侧与DNA碱基形成氢键。

与两条DNA链结合的药物分子则尾部相对，1-位N上的疏水基团相互靠拢，形成疏水键。

喹诺酮7-位取代基是和旋转酶作用的部位。

喹诺酮类药物对人体细胞拓扑异构酶II 影响较小。

药物 选择指数 氧氟沙星 2461 环丙沙星 1192 依诺沙星 54 萘啶酸 7三、喹诺酮类药物的结构改造与构效关系40年来，药物化学家合成了大量喹诺酮化合物，至少有10万个化合物进行了药理筛选，开发出20多个品种应用于临床。

所以全面论述该类药物的结构改造与构效关系是十分困难的。

一下仅是我感兴趣的部分。

NOCO 2HR 5R 6R 7R 8R 1R 2喹诺酮从1-位到8-位都进行了广泛的结构改造及构效关系研究，分别 叙述如下： 3.1 1-位结构改造1-位取代基的衍变对喹诺酮类化合物的发展有重要作用，新的有效的1-位取代基的发现就会伴随一大批优秀的新喹诺酮药物出现。

早期1-位构效关系研究以古贺等人的工作较为出色。

他们研究了200多个1-位简单直链烷烃取代的喹诺酮，认为1-位取代基摩尔体积是影响活性的主要原因，最佳摩尔长度为0.42nm 左右。

这一结论为以后的诺氟沙星8、依诺沙星9、培氟沙星13、氨氟沙星15、氟罗沙星14和米洛沙星5所证实。

N OCO 2HFN CH 3NNOCO 2HFNCH 2CH 2FCH 3N FNOCO 2HFN NHCH 3CH 3N131415Bayer 公司开发的1-位环丙基取代的环丙沙星10，不符合上述结论，被认为是喹诺酮类药物发展史上的突破，导致一系列优良品种问世。

如斯帕沙星16，DU6859a 17，甲替沙星18，格帕沙星19，克林沙星20。

环丙基是目前1-位最佳取代基，环丙基引入取代基活性下降，但引入氟活性增强，如172H2NO2HFNClNH 2NOCO 2HFNOCH 3HN N O2HFN HN CH 3N FNFNH 2OCO 2HHN 161819201985年Chu 等人在1-位引入苯基，意外发现和乙基类似物活性相似，而对氟苯基、2，4-二氟苯基、对羟基苯基活性优于乙基类似物，这一发现拓宽了人们对原有1-位构效关系的认识，并由此发现了许多性能优良的化合物，如妥舒沙星21、超威沙星22、替马沙星23等。

N NOCO 2HFN FFH 2NNOCO 2HFN FFHN N NOCO 2HFN HH 2NHFF2122231988年Bouzard 等发现1-位叔丁基是一个较好的取代基，这又一次丰富了人们对1-位构效关系的认识。