本技术公开了一种硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法：制备(+)邻氯苯甘氨酸甲酯；制备(+)α(2噻吩乙胺基)α(2氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐；制备(+)氯吡格雷游离碱；制备(+)氯吡格雷樟脑磺酸复盐；(+)氯吡格雷樟脑磺酸复盐水解；制备硫酸氢氯吡格雷。
本技术所述硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，优化硫酸氢氯吡格雷的合成工艺，选用廉价易得的物料，采用温和的反应条件，安全环保的生产出高纯度的产品。
权利要求书1.一种硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其包括以下步骤：S1. (+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐通过水解反应获得(+)邻氯苯甘氨酸甲酯；S2. 加入乙腈，无机碱，与所述(+)邻氯苯甘氨酸甲酯混合，20~30℃搅拌；再加入2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯，然后升温至48~52℃，保温反应，反应完后离心，将母液调至pH为3~5，搅拌，离心，所得固体在50~60℃干燥，得到(+) α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐；S3. 将所述(+) α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐与甲醛混合，加热，保温反应完全，然后冷却降温，加入无机碱、水和二氯甲烷，搅拌分液，萃取，合并有机层，获得(+)氯吡格雷游离碱；S4. 将所述(+)氯吡格雷游离碱消旋拆分，获得(+)氯吡格雷樟脑磺酸复盐；S5. 将所述(+)氯吡格雷樟脑磺酸复盐水解获得(+)氯吡格雷游离碱I；S6. 将所述(+)氯吡格雷游离碱I与丙酮混合，过滤，滤液降温加入等摩尔的浓硫酸，搅拌，离心，干燥，得到硫酸氢氯吡格雷晶型II。
2.如权利要求1 所述的硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其特征在于，其中S1步骤中，将萃取剂，水，无机碱，搅拌溶清，再加入(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐，反应完全后分液，水层用所述萃取剂萃取，合并有机层，用干燥剂干燥，离心，取滤液减压回收所述萃取剂，得(+)邻氯苯甘氨酸甲酯。
3.如权利要求1 所述的硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其特征在于，其中S2步骤中，所述无机碱与所述(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为2~2.5 : 1。
4.如权利要求1 所述的硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其特征在于，其中S3步骤中，按重量比计，所述(+) α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐与所述甲醛的混合比为1 : 4~6。
5.如权利要求1 所述的硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其特征在于，其中S3步骤中，所述(+) α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐与所述甲醛混合后加热，所述加热温度为35~45℃。
6.如权利要求1 所述的硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其特征在于，其中S6步骤中，按重量比计，所述(+)氯吡格雷游离碱I与所述丙酮的混合比为1 : 5~6。
7.如权利要求1 所述的硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其特征在于，其中S6步骤中，加入所述浓硫酸后在0～10℃保温搅拌。
8.如权利要求7所述的硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其特征在于，所述搅拌时间为8~20小时。
9.如权利要求8所述的硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其特征在于，所述搅拌时间为12小时。
10.如权利要求1~9中任一权利要求所述的硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自磷酸氢二钾、硫酸钠、碳酸钠、碳酸钾、或磷酸氢二钠。
技术说明书一种硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法技术领域本技术涉及一种硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，属于药物化学结晶技术领域。
背景技术硫酸氢氯吡格雷是由法国Sanlfi-Aventis公司于1986年研发的抗血小板凝聚类药物，它通过选择性的与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板聚集，减少血管中血栓形成。
该药临床疗效显著、副作用少、耐受性高，逐渐替代阿司匹林定，已成为治疗血栓性疾病的一线药物。
该产品1998年首次在美国和英国上市，于2001年进入中国。
目前，国内硫酸氢氯吡格雷制剂产品的主要生产商有赛诺菲(杭州)制药有限公司、深圳信立泰药业股份有限公司、乐普药业股份有限公司。
现有的文献中制备硫酸氢氯吡格雷的方法有很多，大多数反应较为复杂，反应条件苛刻，不利于大批量的生产。
其中，中国专利CN104370935B涉及一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，它以2-噻吩乙醛为基本起始原料，使其与邻氯苯甘氨酸甲酯发生缩合反应，生成相应的亚胺中间体，再用硼氢化钠或直接用腈基硼氢化钠将亚胺中间体还原为相应的仲胺中间体，然后这种仲胺中间体与甲醛反应关环得到氯吡格雷，经硫酸酸化后得到目标化合物硫酸氢氯吡格雷。
中国专利申请CN 107383055A涉及一种硫酸氢氯吡格雷的合成方法，以邻苯氯乙酸和4,5,6,7四氢噻吩[3,2-c]为原料，包括如下步骤：（1）制备酰化反应；（2）溴化反应；（3）酯化反应；（4）制备氯吡格雷碱粗品；（5）氯吡格雷碱提纯；（6）消旋体拆分；（7）制备硫酸氢氯吡格雷。
国际专利申请WO2003/051362报道了一种以丙酮为溶剂制备硫酸氢氯吡格雷方法，此方法需要低温，不利于节能降耗。
中国专利CN101643476B报道一种硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，将硫酸氢氯吡格雷晶型I溶解于低级醇，然后加入反溶剂得到II晶型，此法繁琐，成品收率低，且耗费的工时多，能耗高，不利于降低成本。
再次，专利报道的一些合成方法，在有关杂质含量方面也不是很理想。
美国USP标准中规定了需要控制氯吡格雷三个已知杂质，即杂质A (CAS No.:144750-42-5)，杂质B(CAS No.:144750-52-7)，杂质C (CAS No.:120202-71-3)。
其中A是氯吡格雷的水解产物，B是同分异构体，杂质C主要是右旋硫酸氢氯吡格雷的光学对映体。
FDA规定这三种杂质不得超过HPLC积分面积的0.1％，主要是由于三种有关杂质A，B，C均对硫酸氢氯吡格雷的药效有一定影响，因此需要对其含量加以控制。
鉴于目前制备硫酸氢氯吡格雷的工艺复杂，反应条件苛刻，不利于大生产，且硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法得到的产品杂质含量偏高的现状，亟需开发一种新的制备方法，能够采用简单易得的物料，用较为温和的反应条件，得到高纯度的硫酸氢氯吡格雷晶型II。
技术内容本技术提供了一种硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，旨在解决硫酸氢氯吡格雷的工艺复杂，反应条件苛刻，且杂质含量偏高的问题，降低成本投入，一次性制备出一种高纯度的硫酸氢氯吡格雷晶II型，反应过程安全环保。
本技术涉及一种硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其包括以下步骤：S1. (+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐通过水解反应获得(+)邻氯苯甘氨酸甲酯；S2. 加入乙腈，无机碱，与所述(+)邻氯苯甘氨酸甲酯混合，20~30℃搅拌；再加入2-（2-噻吩基）乙醇对甲苯磺酸酯，然后升温至48~52℃，保温反应，反应完后离心，将母液调至pH为3~5，搅拌，离心，所得固体在50~60℃干燥，得到(+) α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐；S3. 将所述(+) α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐与甲醛混合，加热，保温反应完全。
然后冷却降温，加入无机碱、水和二氯甲烷，搅拌分液，萃取，合并有机层，获得(+)氯吡格雷游离碱；S4. 将所述(+)氯吡格雷游离碱消旋拆分，获得(+)氯吡格雷樟脑磺酸复盐；S5. 将所述(+)氯吡格雷樟脑磺酸复盐水解获得(+)氯吡格雷游离碱I；S6. 将所述(+)氯吡格雷游离碱I与丙酮混合，过滤，滤液降温加入等摩尔的浓硫酸，搅拌，离心，干燥，得到硫酸氢氯吡格雷晶型II。
根据本技术所述硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其中S1步骤中，将萃取剂，水，无机碱，搅拌溶清，再加入(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐，反应完全后分液，水层用所述萃取剂萃取，合并有机层，用干燥剂干燥，离心，取滤液减压回收所述萃取剂，得(+)邻氯苯甘氨酸甲酯。
根据本技术所述硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其中S2步骤中，所述无机碱与所述(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为2~2.5 : 1。
根据本技术所述硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其中S3步骤中，按重量比计，所述(+) α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐与所述甲醛的混合比为1 : 4~6。
根据本技术所述硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其中S3步骤中，所述(+) α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐与所述甲醛混合后加热，所述加热温度为35~45℃。
根据本技术所述硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其中S4步骤中，将(+)氯吡格雷游离碱，丙酮和左旋樟脑磺酸混合，搅拌，离心，得(+)氯吡格雷樟脑磺酸复盐。
根据本技术所述硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其中S5步骤中，将水、无机碱，(+)氯吡格雷樟脑磺酸复盐和二氯甲烷混合，搅拌分液，水层用二氯甲烷萃取，静置分液，合并有机层减压回收二氯甲烷，得(+)氯吡格雷游离碱I。
根据本技术所述硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其中S6步骤中，加入所述浓硫酸后在0～10℃保温搅拌。
根据本技术所述硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其中S6步骤中，所述搅拌时间为8~20小时。
根据本技术所述硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其中S6步骤中，所述搅拌时间为12小时。
根据本技术所述硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其中S6步骤中，所述无机碱选自磷酸氢二钾、硫酸钠、碳酸钠、碳酸钾、或磷酸氢二钠。
附图说明图1为使用 Cu-Kα射线测量得到的本技术所述硫酸氢氯吡格雷晶型II的X-射线粉末衍射图。
图2为使用 Cu-Kα射线测量得到的硫酸氢氯吡格雷晶型II对照品的X-射线粉末衍射图。
图3为本技术所述硫酸氢氯吡格雷晶型II的差示热量扫描分析DSC谱图。
图4为硫酸氢氯吡格雷晶型II对照品的差示热量扫描分析DSC谱图。
图5为本技术所述硫酸氢氯吡格雷晶型II的TGA谱图。
图6为硫酸氢氯吡格雷晶型II对照品的TGA谱图。
具体实施方式本文中术语“晶型II”指硫酸氢氯吡格雷化合物在晶体结构中以特定的晶型II状态存在。
不同晶型理化性质的不同可以体现在储存稳定性、可压缩性、密度和溶出速度等方面。
溶解度或溶出速度的不同，在极端情况下，可以造成药物低效甚至具有毒性。
不同的晶型可以提供不同的理化特性，比如熔点。
熔点的起始温度根据TA分析软件测量得到的DSC基线显著变化的点确定。
熔点也可以通过其他技术、其他仪器或其他试验条件来测定。
因此，这里熔点的数据并不一定是一个绝对的数值。
本领域技术人员会意识到熔点的精确数值会受到化合物的纯度、样品量、加热速度和颗粒度的影响。
本领域技术人员能够理解，这里讨论的理化性质可以通过现有技术手段表征，其中的仪器误差取决于仪器的测试条件、样品的准备和样品纯度。