‘44’巨噬细胞是先天免疫系统中的关键细胞，是单核吞噬细胞系统（MPS）的主要成分[1]，其中还包括骨髓祖细胞和血液单核细胞。
最近的研究表明，MPS系统的不同成分来源于胚胎发育的各个阶段，并非全部来自同一祖先谱系[2] [3]。
巨噬细胞的功能与其谱系一样多样，在正常的体内平衡和疾病发展中起着重要作用[4] [5]。
在急性和慢性炎性疾病状态如伤口，恶性肿瘤和自身免疫疾病中尤其如此。
越来越多的证据表明巨噬细胞在正常和患病的组织重塑中起着重要作用，包括血管生成，基底膜破裂，白细胞浸润和免疫抑制[4]。
因此，巨噬细胞已成为多种疾病状态的中心药物靶标，包括肿瘤微环境（TME）。
这篇综述着重于影响巨噬细胞的恶性肿瘤的药物策略，而读者可以参考最近的优秀综述，了解巨噬细胞生物学的其他方面，包括巨噬细胞生理功能[5]，巨噬细胞在肿瘤发生中的作用[6]，以及巨噬细胞药物靶标的临床适用性和翻译[7]。
该综述首先介绍了巨噬细胞和巨噬细胞群在肿瘤发展中的作用。
然后介绍在以下三个方面涉及巨噬细胞的癌症治疗策略：1）鉴定用于调节TAM活性的药物靶标，2）以细胞特异性递增顺序促进药物货物有效递送至系统性巨噬细胞的工程载体，肿瘤- 局部TAM，或亚型特异性肿瘤M2-TAM，和3）利用巨噬细胞的肿瘤归巢特性进行基于细胞的治疗。
1.1单核吞噬细胞系统最初由Ilya Ilyich Mechnikov于1882年在海星中描述，吞噬细胞是白细胞的进化保守子集，其在所有多细胞物种中维持生物体内稳态[8]。
这种细胞类型，特别是在哺乳动物物种内，分布在整个身体内并存在于每个组织内以执行特定功能[3]。
小胶质细胞是大脑内的组织驻留巨噬细胞，促进神经突触修剪以维持记忆[9]，并在免疫特权环境中作为免疫防御[10]。
肝脏中的库普弗细胞可以清除外来的，致病的和废弃的物质[11]。
脾红髓巨噬细胞负责红细胞的再循环过程[11] [12] [13]。
保护性屏障中的特定巨噬细胞亚群，例如皮肤中的朗格汉斯细胞[14]和肺内的肺泡巨噬细胞[15]，负责清除致病物质和引起局部炎症反应。
肾脏内的肾小球系膜细胞调节血流[16]。
血液循环中的单核细胞提供巨噬细胞储库，用于抵抗免疫和炎症反应[17]。
此外，单核细胞来自骨髓，其中造血祖细胞产生单核细胞以及维持骨功能的破骨细胞。
最后，有越来越多的证据表明Hofbauer细胞，即胎盘的巨噬细胞，在胚胎发生过程中维持母婴之间的信号串扰[18] [19]。
很明显，MPS细胞是维持健康和生命的复杂系统的一部分组织和器官的功能因此在体内平衡和疾病发展中起关键作用。
最近几篇综述[20] [21] [22]介绍了不同组织中不同巨噬细胞功能的复杂性。
1.2巨噬细胞极化巨噬细胞是一种能够对微环境线索起反应的塑料细胞类型[23]。
在发病过程中，这种细胞类型是第一反应者，识别病原体相关模式（PAMPs），如脂多糖（LPS）[24]。
LPS使巨噬细胞表面的Toll样受体4（TLR-4）激活转录因子（例如干扰素调节因子（IRF）和核因子kappaB （NF-κB））以产生炎症反应[24] [25] ]。
这局部募集更多的巨噬细胞和白细胞浸润，以对抗致病性损伤[26] 。
相反，些促炎性极化巨噬细胞（M（LPS））释放多种细胞因子，包括IL-1β，IL-6和TNF-α，促进在创伤微环境中，炎性细胞因子的广泛释放可能对整个组织修复有害。
相反，巨噬细胞对受损细胞释放的细胞因子IL-4和IL-13起反应，通过Janus激酶- 信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）途径激活STAT6转录因子，有效地打开特征性抗炎症。
基因如精氨酸酶（Arg1）和抵抗素样分子α[26] [27] [28]。
这些基因调控途径促进更多免疫调节巨噬细胞（M（IL-4））的募集，免疫调节细胞因子的释放，以及血管生成和基底膜重塑等过程的诱导[29] [30]。
基于不同刺激下巨噬细胞的促炎和抗炎功能，已提出广泛分类以将巨噬细胞概括为经典激活的M1（促炎，由LPS或干扰素γ（IFNγ）激活）或激活的M2（抗激活的）- 炎症，由IL-4，IL-13或IL-10）表型激活[31]。
有趣的是，这些促炎和抗炎途径可以相互融合[32] [33]。
通常，伤口部位也易受病原体损伤，因此巨噬细胞类型之间的平衡对于伤口分辨是必需的。
因此，两种巨噬细胞类型都存在于这些环境中，包括同时执行功能的巨噬细胞和完全脱离M1和M2谱的巨噬细胞[32] [33]。
显然，特定环境或特定疾病或稳态中的巨噬细胞功能是复杂的。
尽管如此，这些环境中的巨噬细胞活化以及巨噬细胞在解决并发症或疾病发生的发展中的关键作用已得到公认。
因此，巨噬细胞是一种重要的潜在治疗靶点[26] [34]。
2.肿瘤发生中的巨噬细胞2.1肿瘤发展中的巨噬细胞极化巨噬细胞是白细胞浸入TME的一个重要组成部分。
在过去的几十年中，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）已成为激烈研究的主题，因为它们对阻断或增殖肿瘤进展的白细胞，细胞因子和炎症介质有影响。
有趣的是，巨噬细胞已被确定为炎症的驱动因素，不仅在癌症中，而且在其他疾病状态中。
实际上，由炎症性肠病，矽肺病和石棉沉滞症等疾病引起的慢性炎症预先将这些部位置于癌症发展之中。
读者可以参考Elinav等人对该主题的出色评论[35]。
有趣的是，巨噬细胞似乎分裂忠诚度，一方面促进肿瘤消退（M1 / M（LPS）），另一方面促进肿瘤发生（M2 / M（IL-4））（图1）。
近半个世纪前进行的研究表明，M1巨噬细胞具有杀死和清除肿瘤细胞的能力，符合M1巨噬细胞去除异物的主要生理功能[36]。
M1细胞在TME内启动细胞因子产生，并通过募集前免疫刺激白细胞和肿瘤细胞的吞噬作用促进肿瘤细胞的破坏。
然而，在同一研究期内的研究表明，M2巨噬细胞在肿瘤扩增中起着重要作用[37]。
M2细胞通过其在基底膜分解和沉积，血管生成，白细胞募集和整体免疫抑制方面的贡献来驱动原发和转移部位的肿瘤发展[37] [38] [39]。
重要的是要注意，与正常的体内平衡一样，TME内的巨噬细胞不限于M1 / M（LPS）或M2 / M（IL-4）状态;它们可能位于此频谱之间或之外。
无论极化状态如何，去除所有巨噬细胞群已成为潜在的治疗选择，因为原发性和转移性肿瘤发生均显着减少[40]。
然而，正如本综述后面所述，由于药物输送和巨噬细胞靶向的限制，该策略的临床影响有限，除非与其他免疫药物联合使用[41]。
另一方面，无论极化状态如何，巨噬细胞都保留了可塑性的能力，包括作为微环境线索的函数在表型之间切换的能力。
因此，目前正在探索将TME内的巨噬细胞表型从免疫抑制改为免疫促进的方法用于治疗应用[41]。
C D68是常见的单核细胞/巨噬细胞标记物，在16项研究中用作TAM 标记物，包括4项CD68与其他特异性巨噬细胞标记物组合的研究。
双重免疫组织化学染色用于评估3项研究中不同TAM极化和存活的预后作用，而其他研究使用单一免疫组织化学染色。
M1 TAM在2项研究中被标记为CD68 + HLA-DR +细胞，在第三项研究中被标记为CD68 + iNOS +细胞。
M2 TAM在2项研究中表示为CD68 + CD163 +细胞，在第3项研究中表示为CD68 + CD206 +细胞。
有2篇研究CD163 +的论文和另外2篇研究CD204 + TAM的文章，其中一篇研究同时评估了CD68 + TAM和CD204 + M2 TAM。
在9篇文章中研究了CD68 + TAM 在肿瘤胰岛和基质中对总体存活（OS）的作用。
肿瘤胰岛和基质CD68 + TAM密度分别在4篇和5篇文章中报道。
2.2 TAMs的临床意义临床上，原发性肿瘤中巨噬细胞的存在已被证明与几乎所有肿瘤中较差的预后相关[7] [42]，结肠癌除外[43]。
有趣的是，近年来，临床医生扩大了这些研究，以研究这些微环境中的M1和M2表型。
增加这些部位中的M1巨噬细胞水平表明预后较好[44] [45]，而M2巨噬细胞水平的增加[42]或淋巴细胞与单核细胞比例的降低[46]预示结果不佳。
虽然这些相关性研究尚未与因果关系联系起来，但旨在去除巨噬细胞和/或改变巨噬细胞表型的新兴治疗策略正在促进有希望的治疗益处[41]。
3巨噬细胞/ TAM的药理学调节3.1Bisphosphonate双膦酸盐是结构上由两个磷酸基团连接的中心碳组成的化合物家族，R1和R2侧基，其中R1是H，OH或Cl，R2包含决定化合物效力的不同官能团[47]。
第一代非含氮双膦酸盐（依替膦酸盐，氯膦酸盐和替鲁膦酸盐）在细胞内转化为不可水解的ATP类似物，导致细胞凋亡[48]。
第二代（脂肪胺R2）和第三代（芳香胺R2）二膦酸盐通过抑制必需的酶法呢基二磷酸（FPP）合酶诱导细胞凋亡。
双膦酸盐对羟基磷灰石具有高亲和力，并且经常用于治疗骨疾病，例如骨质疏松症，佩吉特病和骨转移瘤。
此外，小鼠乳腺肿瘤模型的临床前研究表明，双膦酸盐也可能表现出骨骼外的治疗效果[49] [50]。
在这种情况下，双膦酸盐（唑来膦酸）主要与乳腺肿瘤中存在的微钙化结合，并且随后被TAM吞噬以诱导细胞凋亡并促进M2至M1复极化。
为了改善药代动力学，减少毒性副作用（例如颌骨坏死），并改变骨骼的生物分布以进行骨外应用，双膦酸盐通常配制成脂质体或纳米颗粒[51] [52]。
虽然用脂质体氯膦酸盐（clodrolip）耗尽TAM可以改善一些临床前癌症模型的存活率，但据我们所知，单独使用双膦酸盐完全消退肿瘤尚未实现[51]。
一些显示通过双膦酸盐消耗TAMs的药物包括抗血管生成疗法（索拉非尼和抗VEGF抗体）和脂质体多柔比星（Doxil）[51] [53] [54]。
除了破坏TAM的促肿瘤作用外，还显示相关的驻留Kupffer细胞耗竭可降低载药纳米颗粒的肝清除率，从而延长其血浆循环时间[54] [55]。
然而，并非所有疗法都受益于巨噬细胞/ TAM的消耗，尤其是旨在刺激抗肿瘤先天免疫的免疫疗法[56] [57] [58]。
事实上，诸如通过施用氯膦酸盐脂质体的系统性巨噬细胞的不加区别的消耗有时可能加剧疾病进展。
例如，肿瘤引流淋巴结中包膜下窦CD169 +巨噬细胞的消耗与B16F10肿瘤模型中肿瘤负荷增加有关，而淋巴结中CD169 +巨噬细胞的密度也与结直肠癌和乳腺癌患者的良好预后正相关[59] ] [60] [61]。
这些报告进一步表明，与一般的巨噬细胞耗竭策略相比，TAM靶向治疗剂可以提供其他潜在有益的常驻巨噬细胞。
临床上，双膦酸盐是第一种抗癌药物，据报道可以批准用于人类使用的TAMs，早在1995年就可以用于帕米膦酸盐，2002年用于唑来膦酸，它们被用于治疗多发性骨髓瘤和骨相关转移（表1）[62]。