分子靶向治疗的发展现状和前景摘要：随着肿瘤药理发展和分子生物学研究的进展, 分子靶向治疗已成为除手术、放疗、化疗之外的治疗恶性肿瘤方法中的第四种模式。
与传统化疗药物相比, 分子靶向治疗药物具有特异性强、疗效明显、正常组织损伤少等优点。
关键字：分子靶向抗肿瘤药物靶点Abstract: With the development of molecular biology and tumor pharmacological research progress, molecular target therapy has become in addition to surgery, radiotherapy, and chemotherapy treatment outside of malignant tumor method of the fourth mode. Compared with the traditional chemotherapy drugs, molecular target therapy drugs have specificity of strong, efficacy is obvious, normal tissue injury was less, etc.Key word: molecular targeted antitumor drugs targets恶性肿瘤始终是严重威胁人类生命的疾病之一, 传统治疗方法主要是以手术、放疗和化疗为主。
化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善, 已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。
但化疗的疗效却一直处于较低的水平, 其原因在于化疗药物用量大, 大多缺乏药理活性的专一性, 对癌组织及正常组织均产生严重的毒副作用, 患者在用药期间发生变态反应和产生多重耐药性( MDR) , 被迫停药, 贻误治疗时机。
为了提高抗癌药物的疗效, 克服以上不足, 药物靶向治疗在提高化疗药物疗效, 降低毒副作用方面具有广阔前景[1]。
与传统的化疗药物相比, 针对肿瘤的特异性分子靶点设计的抗肿瘤治疗具有特异性强、疗效明显、正常组织损伤少等优点。
新型分子靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效, 实践已表明分子靶向治疗理论的正确性与可行性, 为癌症的治疗开启了一个前所未有的新时代。
1 分子靶向治疗的概念和特点靶向治疗分为3个层次, 即器官靶向、细胞靶向和分子靶向。
分子靶向是靶向治疗中特异性最高的层次, 它是针对肿瘤细胞内某一蛋白质的分子、某一核酸的片段, 或者针对某一基因产物进行的治疗。
肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上, 利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点, 使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等, 达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法[2] 。
分子靶向治疗是以病变细胞为靶点的治疗, 相对于手术、放化疗等传统治疗手段更具有“治本”功效。
2 不同靶点的分子靶向制剂2.1 A异构酶抑制剂人类遗传物质——DAN具有稳定、多样和能够自我复制的特点。
其双螺旋结构和半保留复制保证了DNA在进行准确复制时，将遗传物质正确地传给下一代，同时保持核酸链的严整性。
但同时也为DNA的复制、转录、染色体的组织等各种代谢过程带来不便。
DNA拓扑异构酶(Topoisomerase，简称Topo酶)通过在DNA的核糖．磷酸主链上产生移过性的断裂而改变DNA的拓扑结构，在这个过程中为了保持DNA的严整性，Topo酶的酪氨酸残基与新产生的DNA末端通过转酯反应形成共价键；当另一DNA链从缺口处穿过后，再通过逆向的转酯反应，恢复DNA的完整。
由于肿瘤细胞具有快速增殖的特性，其Topo酶的含量及活性远远高于正常体细胞，因此抑制Topo酶活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖，进而杀死肿瘤细胞的作用。
Topo酶已成为一个公认的抗癌药物的作用靶点[3]。
2.2 蛋白酪氨酸激酶抑制剂蛋白酪氨酸激酶抑制剂已成为世界抗肿瘤研究的热点领域，国际上各大研究机构，制药集团都非常重视以酪氨酸激酶为靶点的药物研发，包括发展小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，蛋白酪氨酸激酶的特异性单克隆抗体以及反义寡核苷酸等。
目前已有10多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂和抗体进入I一Ⅲ期临床试验阶段，有的已经上市[4]。
2.3 肿瘤新生血管生成抑制剂在实体瘤的恶性生长和转移中，肿瘤的新生血管生成起着非常重要的作用，它为肿瘤的生长提供了所必需的营养和氧气。
与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相比，靶向新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性，更低的毒性，以及有利于克服肿瘤的耐药性，而且还可广泛用于多种肿瘤转移的治疗。
血管内皮细胞生长因子(Vascular EndothelialGrowth Factor，VEGF)及其酪氨酸激酶受体VEGFR在肿瘤的新生血管生成以及维持肿瘤中的既存血管具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。
目前除了第一个被FDA批准上市的Avastin以外，还有数十个候选抗肿瘤血管生成抑制剂正在进行各期临床试验。
2.4 磷脂酰肌-3激酶／蛋白激酶B／哺乳动物雷帕霉素靶体(P13K·AKT-mTOR)信号通路抑制剂哺乳动物雷帕霉素靶体(mammalian target of Rapamycin，mTOR)直接或间接地参与了多个与细胞增殖和生长有关的环节的调控，被认为是一个细胞生长增殖的中心调控者⋯。
许多研究结果表明P13K／AKT—mTOR信号通路在肿瘤细胞中有异常的表达，在肿瘤的发生发展中扮演了重要的角色。
因此，阻断信号通路，特别是抑制了mTOR的活性，就有可能特异地抑制肿瘤细胞的生长，P13K —mTOR信号转导通路已成为一个有希望的抗肿瘤治疗靶点。
mTOR的特异性抑制剂雷帕霉素(Rapaamycin，Rap)，具有明显的抗肿瘤活性，P13K的特异抑制剂渥曼霉素(wortmannin，wor)亦有明显的抗肿瘤活性。
但wor 的毒副作用明显、治疗指征有限；Rap的水溶性及稳定性很差，均限制了它们继续开发为药物。
R印的同类物，ccI_779和RAD．001具有与Rap相似的抗肿瘤作用，并无明显的毒副作用，前者适于静注，后者适于口服。
2.5 细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂细胞周期是一种非常复杂和精细的调节过程，有大量调节蛋白参与其中。
此过程的核心是细胞周期依赖性蛋白激酶(cDKs)。
cDKs的激活又依赖于另一类呈细胞周期特异性或时相性表达的细胞周期蛋白(cyclins)，而CDKs调节的关键步骤是细胞周期关卡。
因此，细胞周期关卡是新型抗癌药物的潜在靶点，关卡抑制可以增加肿瘤对化疗和放疗的敏感性。
CDK抑制剂是目前靶向周期信号蛋白抗肿瘤新药的研发热点。
3、分子靶向治疗的主要一些药物3．1 抗表皮生长因子受体药物表皮生长因子受体（EGFR），该受体是erbB酪氨酸激酶受体家族的成员之一。
该家族共有4个成员，即EGFR、HER2、HER3和HER4，激活其下游的3条主要信号转导通路:Ras-Raf-MAPK通路、磷脂酰三磷酸肌醇(PI3K)和丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)，JAK和STAT通路。
表皮生长因子受体信号转导通路是在细胞增殖的加速、细胞生存期延长、肿瘤形成、新生血管的发生及肿瘤进展方面具有重要作用。
研究表明，80%以上的头颈部鳞癌具有表皮上皮因子受体的过度表达，因此EGFR及其配体在上皮肿瘤的发生发展和转移过程中所起的重要作用已获公认[5]。
针对EGFR的分子靶向治疗药物大致可分为两大类，一类是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，代表药物为吉非替尼、拉帕替尼；一类是人工合成的单克隆抗体(MAb)，代表药物为西妥昔单抗、利妥昔单抗，可与EGFR的胞外结合区结合，从而阻断配体与EGFR 的结合和活化，影响肿瘤细胞的信号传递系统[6]。
吉非替尼，又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。
它通过竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；通过抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；也可以抑制肿瘤血管生成来治疗肿瘤。
它是第一个用于治疗非小细胞肺癌的分子靶向治疗药物，且，通过临床实践，吉非替尼对欧美人种的非小细胞肺癌疗效虽未获肯定，但作为晚期非小细胞肺癌的二线治疗地位在亚裔、女性、不吸烟的腺癌患者中获得证实[7]。
西妥昔单抗，可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，如α转化生长因子（TGF-α）的结合。
它是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。
西妥昔单抗是迄今第一个获得批准治疗结肠癌的单克隆抗体药物。
在临床试验结果显示，西妥昔单抗联合伊立替康(开普拓)治疗EGFR表达阳性、开普拓耐药的转移性结肠癌的疗效明显[8]。
3.2 抗血管内皮生长因子(VEGF)药物内皮细胞表面的某些整合素可与细胞外基质结合，促进内皮细胞的迁徙，从而促进肿瘤血管的生成。
血管内皮生长因子(VEGF)直接作用于血管内皮细胞，刺激其有丝分裂，从而促进新生血管的生长，是最重要的血管形成因子之一，是主要见于内皮细胞的跨膜酪酸激酶受体。
文献报到，VEGF在各种实体瘤中有很强的表达，包括乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾及肾上腺瘤、非小细胞肺癌等[9]。
代表药物有:贝伐单抗、阿瓦斯汀、曲妥珠单抗(赫赛汀)、伊马替尼、重组人血管内皮抑制素(恩度)等。
贝伐单抗，是重组的人源化单克隆抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。
也就是说它可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合。
在体外血管生成模型上，VEGF与其相应的受体结合可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。
在接种了结肠癌的裸(无胸腺)鼠模型上，使用它可减少微血管生成并抑制转移病灶进展。
贝伐珠单抗能抑制肿瘤血管的再生，使已形成的肿瘤血管正常化，并减少肿瘤血管的外漏。
与化疗联合使晚期结肠癌病人的生存有所改善[10]。
在临床实践中，贝伐单抗联合化疗可应用于恶性胶质瘤、非小细胞肺癌、软组织肉瘤等[11]，且取得了一定的成效。
伊马替尼，是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，选择性地抑制少数相关的酪氨酸激酶，包括c-Kit、Bcr-Abl和血小板来源的生长因子(PDGF)受体。
伊马替尼结合于c-Kit的胞浆内酪氨酸激酶功能区的ATP结合位点，阻断磷酸基因由ATP向蛋白质底物酪氨酸残基的转移。
这种对存在于恶性GIST的c-Kit的选择性，可以导致细胞增殖的抑制和凋亡的恢复。