蒽环类药物心脏毒性诊疗概要
• 蒽环类药物心脏毒性诊疗主要包括以下方面。 • ①通过心脏不良事件评定标准（CTCAE4.0）及心内膜心肌活检评分（EMB） 进行诊断判定，EMB是公认的评估蒽环类药物心脏毒性最为敏感、最特异 的方法； • ②进行必要监测与检查，如超声心动图、肌钙蛋白、心电图、心内膜心肌 活检等； • ③预防或减少蒽环类药物心脏毒性事件的发生以及对其进行治疗。
蒽环类化疗药物对心脏毒性的防治
防治蒽环类化疗药物的心脏毒 性
• 当前治疗血液肿瘤和实体肿瘤的蒽环类药物包括柔红霉 素、去甲氧柔红霉素、盐酸多柔比星、表柔比星、阿柔 比星、米托蒽醌、吡喃多柔比星、脂质体多柔比星、脂 质体柔红霉素、脂质体去甲氧柔红霉素。
防治蒽环类化疗药物的心脏毒 性
• 蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤（急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴 瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、卵巢癌等）的基石类药物。 • 首先，在复发转移性乳腺癌化疗中，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会及美国国立综合癌症网 络（NCCN）指南均肯定了蒽环类药物的地位和作用，推荐的化疗药物如下。①蒽环类②紫杉 类③抗代谢药④非紫杉醇类微血管形成抑制剂。 • 其次，蒽环类药物在血液恶性肿瘤治疗中也彰显了其基石地位。①非霍奇金淋巴瘤②霍奇金 淋巴瘤③急性髓细胞白血病④急性淋巴细胞白血病。
• 迟发性心脏毒性
蒽环类药物相关心脏毒性分类
• 蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累计剂量相关，因此限 制其累计剂量可以降低心脏毒性的发生率。蒽环类药物的最大累 计剂量见表1，
蒽环类药物相关心脏毒性分类
• 多柔比星累计剂量与心衰发生的关系见表2，
蒽环类药物相关心脏毒性分类
• 蒽环类药物间剂量换算见表3
• ③使用脂质体蒽环类药物。
蒽环类药物心脏毒性预防与治 疗
• 对于化疗、靶向药物和放疗导致的心血管毒性，ESMO临床实践指南指出，为减 少心脏毒性，应考虑并计划在所有心脏毒性高危患者中使用脂质体多柔比星和使 用合适的心脏保护药物［如右丙亚胺、受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂 （ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）］。 • 关于心脏保护药物的8个随机对照研究发现，除右丙亚胺，其他心脏保护药物对 蒽环类药物所致心脏毒性都无明显的保护作用。右丙亚胺可有效预防蒽环类药物 心脏毒性且不影响其疗效。2008-2014年，右丙亚胺进入《中国蒽环类药物心脏 毒性防治指南》。
蒽环类药物心脏毒性预防与治 疗
• 右丙亚胺的使用方法及注意事项如下。 • ①使用时间：首次使用蒽环类药物应联合应用右丙亚胺，可以有效预防蒽环类药物心脏 毒性。 • ②使用剂量：右丙亚胺与蒽环类药物的剂量比为10～20︰1（推荐右丙亚胺︰ADM=20︰ 1，右丙亚胺︰DNR=20︰1，右丙亚胺︰EPI=10︰1，右丙亚胺︰MIT=50︰1，右丙亚胺 ︰脂质体多柔比星=10︰1）。 • ③使用方法：用专用溶媒乳酸钠配置后，再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释至200 ML，快速静脉输注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。 • 心脏毒性的治疗：①对症处理；②心衰时应常规联用3种药物——ACEI、ARB和Β受体阻滞 剂；③心脏保护剂。
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蒽环类药物心脏毒性预防与治 疗
• 蒽环类药物心脏毒性的高危患者包括：有高血压病史者、原有心血管疾病者、先前接受 过蒽环类药物化疗或者放射治疗、年轻患者、年龄＞65岁成人、非-美洲后裔、女性、 21-三体综合征患者等。
• 减少蒽环类药物心脏毒性的措施如下：
• ①限制蒽环类药物累计剂量； • ②改变给药方法；
蒽环类药物心脏毒性的监测与 检查
• 蒽环类药物心脏毒性病理学改变如下。①光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化，局 部～广泛的心肌细胞肌浆网扩张。②电镜：心肌纤维束缺失，Z线断裂，纤维溶解，线粒 体肿胀空泡变，肌浆网水肿断裂，心肌细胞空泡化。
蒽环类药物心脏毒性的监测与 检查
• 蒽环类药物心脏毒性常用的监测方法包括LVEF和左室缩短轴分数（FS），可区分 危险人群，对预防心衰有重要意义。然而，LVEF常会低估心脏损伤，LVEF正常者 也可有亚临床的心功能损伤。因此，LVEF对早期的亚临床心脏疾病的监测并不敏 感。PRO-BNP（脑纳肽）测定对无症状心衰的检测有重大意义。 • 应用蒽环类药物化疗患者的生物标志物心肌肌钙蛋白（CTN）T/TNI水平显著增高， 且与心脏舒张功能不全相关。在出现明显的LVEF变化前，CTNT/TNI即可监测到多 柔比星等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。
• 早期监测并提前预防蒽环类药物心脏毒性需要清楚地了解其相关Байду номын сангаас脏毒性的分类、特点、作 用机理及如何监测和预防，从而使患者有更好的获益。
蒽环类药物相关心脏毒性分类
• 急性心脏毒性 在给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱 和心律失常，极少数表现急性左心衰。 • 慢性心脏毒性 致心衰。 在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导 在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常等。
蒽环类药物心脏毒性特点
• 蒽环类药物心脏毒性具有以下特点。 • ①蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累计剂量呈 正相关； • ②低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性；
• ③蒽环类药物对心脏的器质性损害从首次应用时就有可 能出现。
蒽环类药物心脏毒性特点
• 蒽环类药物治疗后的前几年中，超过50%的患者发生心脏后负 荷增加或收缩能力下降。
蒽环类药物心脏毒性的诊断
• 药物心脏毒性是指具有下面的1项或多项。 • ①左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运 动明显降低； • ②充血性心衰（CHF）相关的症状； • ③CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有； • ④LVEF较基线降低至少5%至绝对值＜55%，伴随CHF的症状或体征；或LVEF 降低至少10%至绝对值＜55%，未伴有症状或体征。
• 蒽环类药物心脏毒性的机理较复杂，尚未完全明确。 • 有研究认为可能是自由基攻击，导致细胞线粒体损伤，使得ATP、GTP生成减少， 干扰钙离子的转运，膜结构的改变，酶活性的改变等。 • 也有研究显示，蒽环类药物诱导的心脏毒性主要的作用机制是形成含蒽环类药物 -三价铁复合物的自由基。心脏是人体最大的耗能器官，线粒体是能量的主要来 源，因此心脏的线粒体非常丰富，是产生活性氧簇（ROS）的根源，且心脏比其 他组织缺乏清除自由基的酶（超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物 酶），其抗氧化作用较弱，因而更易产生心脏毒性。
蒽环类药物心脏毒性的监测与 检查
• 此外，对于化疗、靶向药物和放疗导致的心血管毒性，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床 实践指南指出，对于辅助治疗给予蒽环类药物和（或）曲妥珠单抗的患者要进行心脏监 测，对心功能进行连续监测，包括基线值及治疗后第3、6、9个月，观察到12个月甚至 更长时间。治疗期间或治疗后如有临床指征，应重复监测。 • 美国心脏学会（AHA）推荐，对患者给予蒽环类药物治疗时，要密切监测心功能，LVEF降 低超过10%时，建议选择更灵敏的方法进行监测，例如，动态监测CTN等。
• 大多数患者在蒽环类给药后很快发生心脏损害，而且随着时间 的延长损害越明显，呈进展性与不可逆性。
• 并且，蒽环类药物没有绝对的安全剂量，低剂量蒽环类药物也 可能引起心脏毒性，可能是因为个体差异，患者体内代谢蒽环 类药物相关基因的差异性导致其对蒽环类药物的易感性不同。
蒽环类药物心脏毒性的发生机 理
小结
• 蒽环类药物是有效的抗肿瘤药物，但其导致的严重心脏毒性影响了其在临床上的广泛应 用。 • 蒽环类药物的心脏毒性，除了患者和药物本身因素以外，也与临床医生重视不够有关。 目前针对心脏毒性的肿瘤学临床试验，很少关注无症状的左室功能不全，即使有心衰表 现，也常被忽视。监测、防治由蒽环类药物所致的心脏毒性，需要肿瘤科和心血管科医 生的密切合作。 • 应客观认识蒽环类药物化疗的利与弊，预防心脏毒性。治疗前应充分评估治疗的获益及 潜在风险，全面了解患者的器官功能、肿瘤情况，了解药物的作用机制、代谢及相互作 用、毒副反应，并与患者充分沟通，从而权衡利弊，尽量降低心衰的风险。治疗期间及 治疗后应密切监测心功能，及早预防蒽环类心脏毒性。