细菌的耐药性1.细菌对抗生素的耐药性分类耐药性分为两类,固有耐药性和获得性耐药性。

前者是染色体介导的代代相传的天然耐药性；后者多由质粒介导，也可由染色体介导，当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被药物抑制或杀灭。

1.2耐药基因细菌特别是条件致病菌，因经常有机会与各种抗菌药物接触，故在细菌细胞内的质粒、染色体、转座子、整合子上可有耐药基因和多种耐药基因的积聚并借结合、转导和转化而在不同种细菌、革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌间彼此频繁交换，耐药基因一旦获得较长期存留，转座子和整合子(以及更小的DNA片段)由于分子量小和活动自如，所以在耐药基因转移和MDR形成中起主导作用。

1.3染色体和质粒介导产生的耐药菌需要指出的是,在正常情况下，由染色体介导而产生耐药性的细菌往往有一定缺陷，而质粒介导产生的耐药菌则与敏感菌一样，可迅速生长繁殖。

但质粒与染色体介导的耐药性，一般只发生于少数细菌中，难以与占压倒优势的敏感菌竞争，只有当敏感菌因抗菌药物的选择性压力而被大量杀灭后，耐药菌才得以迅速繁殖而成为优势菌，并导致各种感染的发生。

2.细菌耐药的机理抗生素成功使用的同时，也带来了严重的细菌耐药性问题，目前已成为全球性的难题。

细菌产生耐药性可能是基于以下几种机制。

2.1水解酶和修饰酶水解和修饰抗生素⑴水解酶：如β-内酰胺酶可水解β-内酰胺类抗生素⑵修饰酶（钝化酶或合成酶）：可催化某些基团结合到抗生素的羟基或氨基上，使抗生素灭活。

多数对氨基糖甙类抗生素耐药的革兰氏阴性杆菌能产生质粒介导的钝化酶。

2.2细菌体内靶位结构的改变如青霉素结合蛋白(PBPs) 的改变是革兰氏阳性菌耐药的主要机制；链霉素耐药株的细菌核蛋白体30s 亚基上蛋白质发生改变等。

链霉素受体P102.3其它原因⑴细菌泵出系统增多、增强,以排出已进入细菌内的药物；⑵细胞膜主动转运减少；⑶建立了新的代谢途径；⑷细菌对磺胺类药的耐药则可能系对药物具有拮抗作用的底物PABA的产生增多所致。

3.近年来细菌耐药性发展的现状3.1细菌耐药情况的变迁•1920～1960年 G+菌葡萄球菌•1960～1970年 G--菌铜绿假单胞菌等•70年代末至今 G+，G--菌_MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌_VRE 耐万古霉素肠球菌_PRP 耐青霉素肺炎链球菌_ESBLs 超广谱β-内酰胺酶(G--)_AmpC Ⅰ型β-内酰胺酶(G--)3.2葡萄球菌的耐药现状近年来，国内耐药严重的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)在医院内的流行已引起临床微生物学、临床抗生素学和感染病学专家的广泛重视。

MRSA株同时也不同程度的耐所有β-内酰胺类抗生素、卡巴配能类及配能类。

这是由于带有一mecA基因的MRSA能产生特殊的青霉素结合蛋白PBP2α,使β-内酰胺类不能与之结合,细胞壁合成也就不被终止,细菌得以生存。

凝固酶阴性的葡萄球菌中耐苯唑青霉素的菌株表皮葡萄球菌称为MRSE,这类菌株经常同时耐氨基糖甙类、利福平、氟喹诺酮类。

3.3肠球菌的耐药现状首先发生在肠球菌而现在发生在葡萄球菌中的耐万古霉素问题是目前面临的第一大问题。

肠球菌中以粪肠球菌为主，约占90%左右。

肠球菌不具有毒力因子，但对许多抗生素有天然耐力，肠球菌常耐的抗菌素有：天然耐药的抗菌素有B内酰胺类、氨基糖苷类、林可霉素类、SMZ/TMP；获得性耐药的抗生素有四环素、氯林可霉素、氯霉素、氨基糖苷类、万古霉素、青霉素及氨苄青霉素。

耐B内酰胺类的原因是它具有的PBP S4，5，6亲和力低。

4.耐药与合理用药耐药菌及MDR的发生和发展是抗菌药物广泛应用,特别是无指征滥用的后果,大量的不合理使用第三代头孢菌素不但选择出产ESBLs、AmpC的大量耐药菌，而且也是目前医院感染中MRSA、MRSE及PRSP发生率明显上升的一个重要原因，严格使用第三代头孢菌素已迫在眉睫。

任何时候都应该强调合理应用抗菌药物，尤其要谨慎地使用第三代头孢菌素，以减少多重耐药肠杆菌的感染。

当血培养分离出肠杆菌属，确认体外敏感与否，应尽量避免使用三代头孢菌素。

●革兰氏阴性杆菌中的ESBLs问题1.革兰氏阴性杆菌和质粒介导的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)。

革兰氏阴性杆菌的耐药性大多来自β-内酰胺酶,后者是一种蛋白酶,它可使β-内酰胺类抗生素失活,其机理可能是与β-内酰胺环的羧基共价结合,使其酰胺键水解。

ESBLs是丝氨酸蛋白酶的衍生物,是存在于细菌中的酶,通过质粒形式传播,由常见的酶如β-内酰胺TEM2衍生而来（β-内酰胺TEM2是一种引起革兰氏阴性菌对氨苄西林产生耐药的常见酶）。

ESBLs最常见于肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌和产酸克雷伯菌等肠杆菌科细菌,更重要的是：ESBLs的质粒上常常携带着对其他抗生素耐药的基因。

革兰氏阴性杆菌中的ESBLs问题，是目前面临的又一特别突出的大问题。

ESBLs很容易通过接合作用转移到其他菌株,导致多重耐药；可在正常肠道菌丛寄殖,成为院内流行和下次感染的隐患。

2.院内易感产ESBLs菌株的危险因素①长期住院②ICU③在养老院或慢性病护理院④侵入性操作⑤使用广谱抗生素尤其是第三代头孢菌素⑥长期或预防性使用抗生素历史⑦中性粒细胞减少症或免疫力低下患者3 ESBLs的耐药特点①肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌和大肠杆菌②对一种或多种三代头孢菌素敏感性下降③常伴有氨基糖甙类，喹诺酮类协同耐药④酶抑制剂，头孢西丁部分有效⑤亚胺培南敏感⑥临床治疗效果不好4.ESBLs的治疗原则①对严重感染,首选碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南)②病情稳定后改药,根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、庆大霉素)、喹诺酮类(环丙沙星)③可选用含酶抑制剂的抗生素复合制剂(但对高产酶株、同时具有AmpC酶菌株,酶抑制剂疗效不好)④可用头霉素(头孢西丁、头孢美唑),但只能解决2/3⑤避免使用青霉素及第三代头孢菌素类β-内酰胺耐药的另一主要机制肠杆菌科细菌对β-内酰胺耐药的另一主要机制是产生染色体介导的Ⅰ型β-内酰胺酶AmpC,这是因为在抗生素尤其头孢菌素诱导下,通常处于被抑制状态的染色体AmpD基因产生突变去阻抑,持续产生AmpC酶。

1.易产生AmpC酶的菌株•肠杆菌属（阴沟杆菌，产气杆菌）•枸橼酸菌属•沙雷菌属•铜绿假单胞菌•吲哚阳性的变形杆菌•摩根菌•普罗威登斯菌2.AmpC的特点①诱导产生②主要有染色体介导,也发现由质粒介导③对三代头孢菌素和单环菌素耐药④对酶抑制剂不敏感⑤治疗可选用碳青霉烯类或四代头孢菌素⑥对头霉素耐药3.AmpC的最新发现近年来还发现质粒介导的AmpCβ-内酰胺酶,系染色体上的Ⅰ型AmpC诱导酶基因转移到质粒,使大肠杆菌、肺炎克雷伯菌的临床分离株获得质粒介导的AmpCβ-内酰胺酶,染色体上的基因来自肠杆菌属、枸橼酸菌属、假单胞菌属等。

4.持续高产AmpCβ-内酰胺酶菌的治疗选择•碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南•氟喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星•氨基糖甙类：阿米卡星•四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗•避免使用第三代头孢菌素与酶抑制剂复合制剂其它有关的耐药问题青霉素耐药问题耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)的增加已受到重视,其耐β-内酰胺酶的机制是PSP(1a,2a,2b,2x为主)的改变降低了对β-内酰胺的亲和力,临床出现的高耐药株之所以高耐药,主要原因就是常见的4种PBP都发生了改变。

此外还伴有其他耐药机制,如细胞膜的渗透力减退。

有人把肺炎链球菌称为21世纪的重要致病菌。

关于多重耐药菌（MDR）1.MDR的定义细菌对3种以上不同类抗菌药物耐药者称为MDR。

MDR感染现已遍布全球,交叉传播，甚至爆发流行,对婴幼儿、免疫缺陷者和老年人的威胁尤大。

2.MDR感染的治疗已成为难题MDR感染应用常用抗菌药物如多数β-内酰胺类、氨基糖甙类、氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类等后效果大多欠佳，并伴有较高的病死率，已成为治疗上的棘手问题。

3.最常见MDRMDR大多为条件致病菌，革兰氏阴性杆菌(GNR)占较大比例，如肺炎杆菌、大肠杆菌、阴沟杆菌、粘质沙雷菌、枸橼酸菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌属，以及绿脓杆菌、不动杆菌属、流感杆菌等。

革兰氏阳性菌中以MRSA和MRSE居多；万古霉素耐药肠球菌(VRE)近年来在重症监护室(ICU)中的发病率有明显增高；青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)常致肺炎和菌血症；以及人结核分枝菌等。

此外尚有淋球菌、脑膜炎球菌、霍乱弧菌等。

下呼吸道感染的抗菌治疗进展1.下呼吸道感染定义下呼吸道感染通常包括急性气管－支气管炎、慢性支气管炎急性发作、各种肺炎、支气管扩张继发感染和肺脓肿等。

2.常见病原菌以肺炎为代表。

肺炎分为医院内获得的肺炎（HAP）医院外获得的肺炎（CAP）,近年来，医院内获得肺炎的发生率呈逐年增高趋势。

ICU病房内获得性感染的发生率更高。

医院内、外获得性肺炎的病原菌———————————————————————————病原菌医院内常见医院外常见———————————————————————————肺炎链球菌 + +金黄色葡萄球菌 +MRSA +卡他布兰罕菌 + +流感嗜血杆菌 + +肺炎克雷白菌 +大肠杆菌 +阴沟肠杆菌 +其它肠道菌 +铜绿假单胞菌 +不动杆菌 +嗜麦芽假单胞菌 +军团菌 + +分枝杆菌 +厌氧菌 + +念珠菌 + ———————————————————————————2．1医院内获得的肺炎（HAP）对于HAP在治疗用药时,需要考虑使用能对抗较难治的多重耐药菌株的抗生素，特别是遇到MRSA、铜绿假单胞菌、不动杆菌、耐药严重的阴沟肠杆菌和沙雷氏菌等,应适时使用新一代的β-内酰胺类抗生素或β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素的复合制剂。

2．2医院外获得的肺炎（CAP）对于CAP，由于多重耐药菌株较少见，应用老一些的β-内酰胺类抗生素及大环内酯类抗生素治疗往往奏效。

3．医院内感染发生率增高的因素•病人原发性疾病极度严重、高龄、恶病质•长期使用激素或免疫抑制剂•应用侵入性诊疗装置•广泛使用抗生素•长期住院4．医院内获得感染最主要的病原菌•绿脓假单胞菌•肺炎克雷白菌•肺炎链球菌•不动杆菌属细菌5．ICU病房内获得性感染的发生因素•降低宿主抵抗力的原发疾病•病人体内正常菌群的变化•多重耐药性细菌的寄殖•治疗与监测中使用侵入性操作•一些紧急的抢救措施•过度拥挤等•下呼吸道感染是 ICU病房中最常见的医院内获得性感染，在普通病房内下呼吸道感染仅次于泌尿道感染。

•由于ICU病房分离出的革兰氏阴性菌经常发现产生超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）,因而降低了第三代头孢菌素对几种革兰氏阴性菌的抗菌效力。

支气管炎的抗菌治疗急性气管-支气管炎诊断大多数系病毒感染,少数为肺炎支原体、肺炎衣原体和百日咳杆菌感染。