细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内 信号称为第二信使 细胞内有六种最重要的第二信使：cAMP、cGMP、 NO、1, 2-二酰甘油 (diacylglycerol, DAG)、1, 4, 5-三磷 酸肌醇 (inosositol 1, 4, 5-trisphosphate, IP3)、Ca2+ 等
细胞内各种不同的转导通路都是由一系 列的蛋白和酶所组成

各通路中的上游蛋白对下游蛋白活性的 调节 (激活或抑制) 主要是通过添加或去 除磷酸基团，从而改变下游蛋白的构象 来完成的
信号转导通路的最关键成员是蛋白激酶 和磷酸酶，它们能够引起细胞活性的快 速变化而后又迅速恢复



膜受体与信号转导
腺苷酸环Байду номын сангаас酶
cAMP


膜受体与信号转导
信号转导机制的放大效应 一个信号 → 多个受体 (R)；一个活化 R → 多个 G 蛋白；一个 G 蛋白 → 多个效 应器 (酶) → 许多第二信使 → 磷酸化更 多靶蛋白 (酶) → 产生显著放大效应 信号体系好比信号扩大器，将细胞外微 小的信号逐级放大，产生明显效应
G 蛋白偶联型受体的信号转导途径
配体 受体
Ｇ蛋白 效 应 酶 第二信使 蛋白激酶 酶或其他功能蛋白
生物学效应
路线一
路线二
抑制型配体 抑制型受体Ri 抑制型调节蛋白Gi －
Gi调节模型 （ Ri-Gi-AC 途径）
激活型配体
激活型受体Rs
活化型调节蛋白Gs
＋
Gs调节模型 （ Rs-Gs-ACcAMP途径）
cAMP (3’, 5’-环化腺苷酸)


膜受体与信号转导




cAMP 能特异性地活化 cAMP 依赖性蛋 白激酶 A (PKA) 来调节细胞的代谢 PKA 可使 cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB) 等基因表达调节因子磷酸化 激活后的 CREB 结合到基因的 CRE 区 启动基因的表达 表达的蛋白质对细胞产生生物学效应 例: 糖原分解的激素调节，胰高血糖素 或肾上腺素使血糖升高的调节机制



细胞膜受体
G 蛋白偶联型受体 (G protein-coupled receptor)

一条多肽链有 7 个跨膜疏水区域， N 端向 外，C 端向内 N 端有糖基化位点，胞内和 C 端各有一个 磷酸化位点
受体和配体结合后，激活偶联的 G 蛋白， 调节相关酶活性，产生第二信使







膜受体与信号转导
两种最重要的信号转导通路 一种是通过 G 蛋白偶联方式，即信号分 子同表面受体结合后激活 G 蛋白，再由 G 蛋白激活细胞内效应物，效应物产生 细胞内信号 第二种转导通路是结合的配体激活受体 的酶活性，然后由激活的酶再去激活产 生细胞内信号的效应物



膜受体与信号转导

细胞内受体主要与脂溶性的小信号分子 作用 在细胞与外界的联系中起重要作用
细胞与外界的通讯、细胞之间的识别、 细胞的免疫识别、细胞功能的调控



细胞膜受体
至少包括两个功能区域：配体结合区域和 产生效应的区域

受体所接受的外界信号统称为配体(ligand) 例如神经递质、激素、生长因子、化学物 质、光子、其他胞外信号等




膜受体与信号转导
配体与受体结合的信号解除，α亚单位 分 解 GTP 生成 GDP， 释放磷酸根 α亚单位的构象复原，与GDP 结合而与 效应蛋白分离
形成αβγ异三聚体，恢复静息状态即非活 化状态 β亚单位的浓度与 G 蛋白的作用强度成反 比





膜受体与信号转导
与 G 蛋白结合的效应蛋白的种类取决于 细胞的类型和α亚单位的类型 有离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶C、 磷脂酶A2、磷酸二酯酶等




细胞膜受体
神经递质受体 配体门控离子通道 (ligand-gated ion channel) 位于细胞膜上，本身是配体门控离子通 道，常由多个亚单位组成，每个亚单位 4 次跨膜， N 端和 C 端均朝细胞外 既为受体，又为离子通道，其跨膜信号 转导无需中间步骤




细胞膜受体
受体和配体结合之后，通道蛋白改变构 象，导致通道开放或关闭，直接引起细 胞反应 最早确认的是 N-乙酰胆碱受体
细胞的化学信号分子、受体及G蛋白
化学信号分子及其受体 细胞的信号转导 (signal transduction): 由 细胞外信号转换为细胞内信号的过程

第一信使: 细胞外信号分子，与靶细胞受 体相结合; 亲脂性小分子容易直接穿过细 胞膜与细胞质或细胞核内受体形成复合 体，再与 DNA 结合启动基因表达




膜受体与信号转导
G 蛋白家族 以α亚单位的结构与活性不同分为三类: Gs 家族、Gi 家族、Gq 家族 α亚单位对效应蛋白起激活 (Gs 家族) 或 抑制 (Gi 家族) 作用 β、γ亚单位能调节 G 蛋白的活性




膜受体与信号转导
G 蛋白的作用机制 静息状态下，G 蛋白以异三聚体的形式 存在并与 GDP 结合，与受体呈分离状态 与配体结合后受体蛋白构象改变，与 G 蛋白α亚单位接触，使其改与 GTP 结合 α亚单位本身构象改变，与β、γ亚单 位 分离呈游离状态，且具备 GTP 酶的活性， 为 G 蛋白的活化状态，能结合效应蛋白 并调节其活性
细胞膜受体
膜受体的特性
一般性质 识别外来信号，产生继发效应 受体作用的性质基本属于构象的变化 使无活性的效应部位变成有活性的过程 称为受体被激活


细胞膜受体




特异性及非决定性: 受体和配体分子间 的立体构象动态互补、特异性并非绝对 严格、配体可与不同受体结合产生不同 的效应 可饱和性: 结合能力有限，受体数目和 浓度恒定 高亲和度: 对配体结合能力强 可逆性: 受体和配体以非共价键结合 特定的组织定位: 只存在于靶细胞
细胞识别的基础



膜受体与细胞识别
物种特异性 受精过程；白细胞能识别入侵的细菌并 将其吞噬，但从不吞噬血液中自体的正 常细胞 组织特异性 将同一个体的心肌组织和肾组织用胰酶 消化混合制成单细胞悬液，静置若干时 间后，心肌细胞就能识别出心肌细胞， 并相互聚集，肾细胞也能识别出肾细胞





膜受体与信号转导
细胞内信号转导的基本原理
信号分子这把钥匙一旦打开了细胞表面 的受体锁，细胞就要对此作出应答 细胞自身就是一个小社会，有各种不同 的结构和功能体系 外来信号应由何种功能体系来应答 ?



依靠不同的信号转导通路或途径


膜受体与信号转导
信号转导通路有两个层次的含义 第一层是将外部信号转换成内部信号的 通路，即信号转导通路 第二层次的含义是外部信号转换成内部 信号后从哪个通路引起应答


膜受体与信号转导
第二信使 (细胞能感知的信号): 亲水性 信号分子不能直接穿膜，只能与质膜上 的受体结合，化学信号需要跨膜传递， 转换成细胞内的信号 不同细胞中信息跨膜传递结构大不相同 有多条主要信号转导通路 通路之间可有交互作用



膜受体与信号转导

G 蛋白 (G protein) 或鸟苷酸结合蛋白 (guanine nucleotide-banding protein) 由 M. Rodbell 和 A. G. Gilman 分离纯 化，获 1994 年诺贝尔生理医学奖 由α、β、γ3 个不同亚单位构成的异聚 体，是位于质膜胞质面的周边蛋白 能结合 GTP，并有 GTP 酶的活性 可改变构象激活效应蛋白使其活化


引起糖原分解所必需的肾上腺素浓度为 10-10 mol/L，可产生 10-6 mol /L cAMP


膜受体与细胞识别
细胞识别 (cell recognition)
细胞对同种、异种细胞，自己、异己物 质的认识和鉴别 分子基础与细胞膜中的糖蛋白有关


糖蛋白位于膜表面的寡糖链中的单糖种 类、数目、排列顺序和结合方式的差异 使糖链具有多样性和复杂性




细胞膜受体
识别部 (discriminator) 或调节亚单位， 糖蛋白带有糖链的部分，狭义的受体即 指识别部 效应部 (effector) 或催化亚单位，与配体 结合后被激活而具有酶的活性 转换部 (transducer) 或传导部 (inducer) 识别部和效应部的偶联部分，将识别部 所接受的信息经过转换传给效应部




细胞膜受体
完整的膜受体包括三个部分，可以是不 同蛋白质分子直接或间接结合成一个复 合体，也可以是同一个蛋白质的不同亚 单位 研究认为，识别部与效应部多是分开的 两种分子，但明显保持密切的功能联系 可分可合的功能复合体，在受体与配体 结合后通过膜内的侧向移动暂时结合




细胞膜受体
不同的配体作用于不同的受体可产生不同 的生物学效应 同一配体可与多种受体作用产生不同效应




细胞膜受体
膜受体的结构和分类
膜受体糖蛋白为跨膜蛋白质，有三个结构 域 (domain): 细胞外域 (亲水部分)，跨膜 域 (疏水部分)，细胞内域 (亲水部分) 单体型受体: 一条多肽链组成，生长因子 受体、细胞因子受体、 LDL 受体等，肽 链 N 端向外，C 端向内 复合型受体: 二条或多条肽链组成如 N-乙 酰胆碱受体，多个亚单位，每个多次穿膜