递增率, %
10.66
9.27
14.99
类别 mAb
8.94
8.22
8.76
mAb
8.92
8.65
3.12
mAb
8.78
8.4
4.52 small mol.
8.33
7.96
4.65
mAb
7.85
6.65
18.05
rProtein
7.04
6.49
8.47
mAb
6.84
6.62
3.32
mAb
5.99
6.62
1989: EPO-α ® 1986: Intron α 1984: Chimeric antibody 1983: PCR technology 1982: Humulin® (Insulin) 1975: Hybridoma technique 1973: DNA recombination
2010: Prolia® ..
-9.52 small mol.
5.27
4.09
28.85 small mol.
5.19
5.08
2.17 small mol.
4.69
4.68
0.21 small mol.
4.6
4.16
10.58 small mol.
4.39
4.09
7.33
rProtein
4.33
4
8.25 polypeptide
FOB Product Dev. Range 1 DP Range FOB Product Dev. Range 2
“Can human body handle this wide range (specification limit)?” ---Determined by P3 plus post market monitoring
新药、仿药与仿创结合：时间/成本
药物发现
药物筛选 选中药物引导物 引导物优化 临床前 I期临床
II期临床
III期临床
药品注册
上市
上市后IV期
靶点选择
靶分子选择
生产临床前及临床研究用样品
药理、药代药动、毒理研究
实施药品法规注册及策略
临床安全性、生物活性、药效研究
15-17 years 10-12 years 5-7 years
Genor BioPharma
Building a leading international biopharma company in China
第一届汤森路透中国制药行 业用户大会
中国 – 杭州
2014年7月10-12日
单克隆抗体药物行业：中国的挑战与机会
周新华博士 嘉和生物药业有限公司 首席执行官 沃森生物集团
4.28
3.77
13.53 small mol.
Structural Bases: Flexibility and Platforms
成药可行性的结构基础：灵活性及开发平台
Cys site
蛋白工程可以降低限制质量属性的因 素数量，减少生产、工艺特征化、验 证和控制的复杂性
Deamidation site
2013 最佳前 16名销售: mAbs（抗体类药物)
生物制品
Humira Remicade Rituxan/MabThera Advair/Seretide
Enbrel Lantus/Insulin Glargine Avastin/Bevacizumab Herceptin/Trastuzumab Crestor/Rosuvastatin Cal.
机会 治疗性单抗隆抗体的高产出率 新厂房优势 成熟的平台技术和质量系统 丰富的可以控制工艺质量的工具 专利即将过期的对照药 金砖5国人民和政府对质高价优治疗性单抗隆抗体的渴望
挑战 和小分子仿制药相比，入门门槛极高 需要技术组合完整的产业化团队 昂贵的对照药和质量/生产系统 和小分子仿制药相比，巨大的投资和冗长的药物审批过程 对于人口巨大的中国，政府对药价/医保的管理机制
16
单抗生物类似药靶标的选定
A. 配体结合的单抗药物 案例研究: TNFa 配体结合单抗如类克(Ramicade)和修美乐(Humira)
B. 受体结合的单抗药物 a) 单抗结合非免疫细胞的受体，诱导免疫反应 案例研究: Her2 受体结合类单抗，如赫赛汀(Herceptin)
b) 单抗结合免疫细胞的受体，诱导免疫反应 案例研究: 利妥昔单抗 (Rituxan,Rituximab) 治疗 RA, NHL, CLL, WG和 MPA等
内容提要
前言：蓬勃现状、强劲的发展趋势和前景 仿创衔接：从单抗生物类似药 到全新生物药
如何开发单抗生物类似药？ （相似性、参照标准、稳定性验证）
生物制剂生产：可控的相似性生产 创新单抗生物药的关键因素 新一代药物：抗体偶联药物(ADC)及双靶向抗体 嘉和药业简介 结论
国家对医疗领域投入增加，推进医改及医保，并实施“十二 五”计划，大力发展生物技术药物
政府和民众迫切期望解决对生物技术类药物的可获得问题 目前仍滞后于欧美国家、但正在逐步改善的生物制药研发和
产业化能力，未来有望解决主要治疗性生物制品完全依赖进 口的问题
14
中国的机会与挑战：治疗性单抗隆抗体
制定营销策略
新分子实体NMEs 改良生物药 生物类似药
新药、仿药与仿创结合：时间/成本
Drug Feasibility Returns/Risk 回报/风险比
0
NMEs
Drug Feasibility<10%
Fast followers
Bio-better
Drug Feasibility>90% Biosimilars
2006: Gardasil ® .. 2004: Avastin ® , Erbitux ® .. 2003: Humira ® 1999: Herceptin ® 1998: Neupogen ® , Remicade ® , Enbrel ®
1997: Retuxan ®
欧美
生物药品全球连续增长趋势
全球关注焦点 能源/金融危机 老龄化问题 高额医疗费用
研发产品线缺乏 高额临床研究费用 专利维护费用高
生物制药发展历史：中国与全球
始于90年代后期，落后于欧美至少16年以上 !
实验室研究探索阶段
1995: Interferon α (China) 1997: Domestic IL-2(China)
Roche, Biogen Idec GSK
Amgen, Pfizer Sanofi Roche Roche
AstraZeneca Otsuka, BMS EliLilly,Shionogi
Novartis Pfizer Amgen Teva Celgene
2013 (10亿美金）
2012 (10亿美金）
100
Drug History for Market Reality 药物开发上市的历史成熟度
为什么开发单抗生物类似药: 可行性分析
生物制剂在安全性、有效性和适应症扩大方面具有可靠的历 史数据和经验支持 (超过 10年的临床实践) 在人体分子机制水平，通过临床数据对受体表位或配体进行 了全面彻底的验证 对这些已知初级结构（氨基酸序列）和3D空间结构的复杂蛋 白大分子积累了丰富的临床知识 最低限度的临床不良反应，批次间差异可控(尽管目前仅有约 5%的分子结构能够通过现有方法进行分析检测: “工艺是药物开 发的全部”) 在对动物或人临床试验研究进行分子检测时，会出现诸如聚 糖特征、C-末端裂解，甚至包括一些二硫键的错配方面的细微 结构变化，对于这些变化人体能产生免疫耐受
Abilify/aripiprazole Cymbalta/duloxetine Gleevec/imatinib mesylate
Lyrica/pregabalin Neulasta/pegfilgrastim
Copaxone Revlimid/lenalidomide
制药公司
Abbvie/Abbot JNJ, Merck
CQA: FcgR 活性, ADCC and B-细胞耗竭 CQA相似性要求: 多糖特征 和 电荷异构相似性
单抗生物类似药的开发策略
策略 1 策略 2
大型公司
Sandoz 山德士 Celltrion
Sam Sung 三星 其他
小型公司
嘉和生物药业 其他
相似性
生物工艺 滴度 CQAs
多糖特性 电荷异构特性
(Extraction Tech but Recombinant Tech)
1998: Insulin, EPO (China) 1999: Growth Hormone (China)
中国
2006: Etanercept (China)
2008: Nimotuzumab (ห้องสมุดไป่ตู้hina)
30 年 经 济 蓬 勃 发 展
Oxidation site
Truncation site
药品的市场认可标准
与已上市的药品对比, 新分子药物必须符合如下性质:
更好的疗效 (活性，须有可靠的临床数据支持) 和更 清楚的分子治疗机制 (生物标注物) 更好的药代药动(PK/PD)特性(如更长的半衰期，须 有可靠的临床数据支持) 能提供额外的新疗法 (新药?) 提高成本效益 (需要良好的市场反应): 采用最为积极有效 的策略开发生物类似药并最大化成功率
生物药品: 严格可控的相似性生产
冰山有多少部分是可见的 ?
放行测验 (质量标准)
扩展的特征分析