当前位置:文档之家› 细胞生物学第八章细胞信号转导

细胞生物学第八章细胞信号转导

第 八 章 细 胞 信 号 转 导
内容提示
第一节 概述 第二节 细胞内受体介导的信号转导 第三节 G蛋白耦连联受体介导的信号转
导 第四节 酶连受体介导的信号转导 第五节 信号的整合与控制
第一节 概述
一、细胞通讯(cell communication)
1、概念:一个细胞发出的信息通过介质
美国科学家罗伯特· 莱夫科维茨(Robert J. Lefkowitz)和布莱恩· 克比尔卡(Brian K. Kobilka )因“G蛋白偶联受体研究”获得2012年诺贝尔化 学奖。
Robert J. Lefkowitz
Brian K.有:
肽类激素、局部介质、神经递质、氨基 酸或脂肪酸的衍生物、气味分子、光量 子、声等。50%的药物也是通过与G蛋白 偶联的受体结合发挥作用。
快速应答过程
激素
G蛋白偶联的受体 腺甘酸环化酶 cAMP依赖的蛋白激酶A cAMP 底物蛋白磷酸化
G蛋白
生物学效应
肾上腺素使血糖升高的信号通路
肾上腺素
G蛋白偶联的受体 cAMP 升高 磷酸化酶激酶被 磷酸化 糖原分解为 葡萄糖
G蛋白
激活腺甘酸环 化酶 激活cAMP依赖的蛋白激 酶A
糖原磷酸化酶 被磷酸化
第二节 细胞内受体介导的信号转导
亲脂性信号分子通过扩散进入细胞,与胞内受体
结合(前列腺素除外)。通常表现为影响细胞分 化等长期的生物学效应。 一、细胞内核受体及其对基因表达的调节 1、细胞内受体超家族的本质是依赖激素激活的 基因调控蛋白。有三个结构域。 C-端激素结合位点 三个结构域 中部的DNA或Hsp90结合位点: 富含Cys、锌指结构 N-端转录激活结构域
receptor)
(三)酶耦联的受体(enzyme-linked
receptor)
G蛋白耦联受体介导的信号转导是指配体-受体
复合物与靶蛋白(效应酶或通道蛋白)的作用 要通过与G蛋白的耦联,产生第二信使,从而将 胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。 一、G蛋白耦联受体的结构与激活 1、与G蛋白偶联的受体 是一种7次螺旋跨膜蛋白。构成7跨膜螺旋 受体的人体基因组大约有1000组。
一个细胞表面有几十甚至上千种不同的受体同 时与细胞外基质中的不同信号分子起作用,这些 信号分子共同作用的影响比任何单个信号所起的 作用都强得多。所以细胞必须对多种信号进行协 调综合。
3、第二信使与分子开关
(1)cAMP的发现:肾上腺素使血糖升高的实验。 (2)第二信使学说(second messenger theory) 胞外化学物质(第一信使)不能进入细胞,它 作用于细胞表面受体,而导致产生胞内第二信 使,激发一系列生化反应,最后产生一定的生 理效应,第二信使的降解使其信号作用终止。 1971年诺贝尔医学和生理学奖。 (3)目前发现的第二信使:cAMP、cGMP、IP3、 DAG、Ca2+

2、NO的作用机理:血管内皮细胞接受乙酰胆碱,引起 胞内Ca2+浓度升高,激活一氧化氮合酶,细胞释放NO,
NO扩散进入平滑肌细胞,与胞质鸟苷酸环化酶(GTPcyclase,GC)活性中心的Fe2+结合,改变酶的构象,
导致酶活性的增强和cGMP合成增多。cGMP可激活蛋白
激酶G,引起血管平滑肌的舒张,血管扩张、血流通畅。 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史,其作用机理 是在体内转化为NO,可舒张血管,减轻心脏负荷和心 肌的需氧量 。
腺苷酸环化酶(催化单位) 是G蛋白的效应酶
糖蛋白,12次跨膜,在Mg2+和Mn2+存在的条件
下,催化ATP生成cAMP 。 腺苷酸环化酶受不同的受体-配体复合物的激 活或抑制。激活型激素与激活型受体(Rs)结 合,耦联激活型G蛋白(Gs),激活腺苷酸环化 酶活性,提高靶细胞cAMP水平。相反,抑制腺 苷酸环化酶活性,降低靶细胞cAMP水平。
受体、G蛋白、腺苷酸环化酶有很多异构体,
可利用类似的机制通过组合的多样性在不同的 细胞中产生多种反应。 G蛋白异常引起的疾病: 霍乱:霍乱毒素使Gs蛋白永久活化。 百日咳:百日咳毒素使Gi不能活化。
cAMP影响细胞基因表达的过程 (缓慢效应)
激素
G蛋白偶联的受体 腺甘酸环化酶 cAMP依赖的蛋白激酶A 基因转录 cAMP 基因调控蛋白 生物学效应
G蛋白
在基因转录调控区有一共同的DNA序列
(TGACGTCA),称为cAMP应答元件(cAMP response element,CRE),可与cAMP应答元件 结合蛋白( cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。 PKA的催化亚基进入细胞核后,催化反式作用 因子CREB的特定丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化, 磷酸化的CREB形成二聚体,与DNA上的CRE结合, 激活受CRE 调控的基因转录。
不同的细胞间通讯方式
细胞通讯的过程:
1、产生信号的细胞合成并释放信号分子。 2、运送信号分子至靶细胞。 3、信号分子与靶细胞受体结合并导致受体激活。 4、活化受体启动细胞内一种或多种信号转导途径。 5、引发细胞功能、代谢或发育的改变。 6、信号的解除并导致细胞反应终止。
二、信号分子与受体
2、G蛋白 即GTP结合的调节蛋白。由α、β、γ三个亚基
组成,α 和γ亚基通过共价结合的脂肪酸链尾 结合在膜上。G蛋白在信号转导过程中起着分子 开关的作用,当α亚基与GDP结合时处于关闭状 态,与GTP结合时处于开启状态。 G蛋白的发现获1994年诺贝尔医学和生理学奖。
二、 G蛋白耦联受体介导的细胞信号通路
第二信使 cAMP 作为第二信使,一般情况下cAMP浓度<10-6
mol/L,当刺激型激素与Rs结合后,活化Gs, 亚基与腺苷酸酸环化酶结合,激活其活性, cAMP浓度在1秒钟内增加5倍以上。 cAMP的降解:环腺苷酸磷酸二酯酶催化cAMP生 成5’—AMP,降低cAMP浓度。
3、细胞分泌化学信号的方式
(1)内分泌:由内分泌腺分泌的激素通过血液传 递给靶细胞。特点是低浓度(10-8—10-12M)、 全身性、长时效。 (2)旁分泌:细胞通过分泌局部化学介质,通过 扩散作用于邻近的细胞。如表皮生长因子、前列 腺素、组胺、NO等。 (3)自分泌:细胞对自身分泌的物质产生反应。 如肿瘤细胞。 (4)通过化学突触传递神经信号:神经递质由突 触前膜释放,经突触间隙扩散到突触后膜,作用 于特定的靶细胞。
PKA活化后在不同的细胞产生不同效应
如肝细胞、肌细胞中肾上腺素诱导的糖原的分
解。 脂肪细胞中肾上腺素诱导的PKA的激活促进磷 脂酶的磷酸化和活化,催化甘油三酯水解为脂 肪酸和甘油。 卵巢细胞在垂体激素的刺激下,通过G蛋白耦 联的受体激活PKA,促进激素和孕酮的合成。 以上过程属于细胞对外界信号分子的快速应答 过程。
(4)受体至少有两个功能域。与配体结合 的区域以及产生效应的区域。分别具有结 合特异性和效应特异性。 (5)受体与配体结合后,通过信号转导引 发两种主要的细胞反应。
(6)受体的特异性与复杂性。 不同细胞对同一化学信号分子可能具有不同的受 体,因此不同的靶细胞以不同的方式应答相同的 化学信号。不同的细胞具有相同的受体,但在不 同的靶细胞中产生不同的效应。对于不同的信号 分子来说,它们的受体不同,但是可以活化细胞 内相同的信号通路,产生相应的生理学反应。
1、以cAMP为第二信使的信号通路(又称PKA系
统 2、磷脂酰肌醇信号通路(以IP3和DAG为第二 信使) 3、G蛋白耦联离子通道信号通路
cAMP信号通路
cAMP通路组成要素: 胞外信号分子(第一信使) 膜受体 G蛋白 腺苷酸环化酶(AC) 第二信使cAMP 蛋白激酶A 靶蛋白(底物蛋白) cAMP信号通路分为快速应答胞外信号的过程和 缓慢应答胞外信号的过程两种方式。
蛋白激酶A(PKA) 位于细胞内,由两个催化亚基和两个调节亚基
组成,无cAMP时,以钝化复合物形式存在, cAMP与调节亚基结合,改变其构象,催化亚基 解离释放,催化亚基可使胞内某些蛋白质的丝 氨酸或苏氨酸残基磷酸化(X-Arg-(Arg/Lys)X-(Ser/Thr)-ψ),改变其活性,引起相应的 反应。
1、信号分子(signal molecule)
信号分子是细胞的信息载体,包括化学信 号和物理信号。 它们唯一的功能是与受体结合,改变受体的
性质,通知细胞在环境中存在一种特殊的信号或
刺激因素。信号分子能否引起细胞产生相应的生 理学效应关键在于细胞表面有没有相应的受体。
(1)亲脂性信号分子:(甾类激素、甲状腺素等) 溶于脂双层,通过扩散进入细胞,与细胞质或细 胞核内的受体结合形成复合物,调节基因表达。 介导较长时间的持续反应。 (2)亲水性信号分子:(大多数肽类激素、神经 递质、局部化学递质)不能透过膜,只能与膜表 面的受体结合,再将信号转导至细胞内部,产生 第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶活性,引 起细胞的应答反应。介导短暂的反应。 (3)气体信号分子NO:是迄今为止发现的第一个 气体信号分子,它能直接进入细胞直接激活效应 酶,是近年来出现的“明星分子”。
4、分子开关(molecular switch)
在细胞内一系列信号传递的级联反应中, 必需有正负两种相辅相成的反馈机制进 行精确控制,因此分子开关的作用十分 重要。对每一步反应既要求有激活机制 又要求有相应的失活机制。
细胞内作为分子开关的蛋白分为两类: 1)GTPase开关蛋白:分为三聚体G蛋白和单 体G蛋白。结合GTP而活化,结合GDP而失活。 2)蛋白的磷酸化与去磷酸化:开关蛋白的活 性由蛋白激酶使之磷酸化而开启,由蛋白 磷酸酯酶使之去磷酸化而关闭。 细胞内影响分子开关活性的蛋白质。
1998年R.Furchgott等三位美国科学家因对NO信号转导
机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。
相关主题