复杂化 环合
多样化 骨架类型 功能化 (环系取代) 生物碱 多种 多样
5). 前体物
“ 构件”
关键中间体 交叉点 接力物
一级、次级 C-C / C-N 裂解 重排－再环合
OH、OMe、CH3、 酰胺化 消除 (CH3/CO2H)
6). 酶促反应
转氨酶、脱氢酶、脱羧酶、氧化 / 还原酶、 异构酶、羟化酶、转甲基酶等
O CH3O2C
6 3 (S)- strictoside 7 3 (R)- strictoside
苄 基 四 氢 异 喹 啉 类 、 单 萜 吲 哚 类 生 物 碱
5
3．酚氧化偶联 (oxidative coupling of phenols)
酚自由基形成→自由基偶联→再芳香化
(1) 酚自由基形成
四.
生物碱化学
1806
第一节 概述
• • • • 一. 二. 三. 四. 简史 定义 存在形式 植物界分布
一. 简史
• 16世纪中叶(埃贝斯-纸莎草手稿/Eber-Payrus): 罂粟、天仙子 曼陀罗 • 史前瑞士人、古希腊人: 吗啡 (痛疼、失眠、忧郁) • 1803年 那可丁 (Derosne) • 1806年 吗啡碱 (Sertü F.W.) → 生物碱化学 ner • 1818年 迈师纳 (Meissner W.) "Alkaloid " • 1817-1827年 派勒蒂埃(Pelletier P.J.)/ 卡云图(Caventou J.B.): 吐根碱 (emetine, 1817)，马钱子碱 (brucine, 1817)， 士的宁 (strychnine, 1819)，金鸡纳碱 (cinchonine, 1820)， 奎宁、秋水仙碱、可尼因、蒂巴因 (thebaine, 1835) • 同时代 ：胡椒碱、咖啡因、尼古丁、乌头碱、麦角胺
3). 巴顿 (D. H. R. Barton)
立体有机化学 吗啡碱 (生物合成: 酚氧化偶联) 芳香体系天然有机化合物 (生物碱 ) 仿生(生物)合成
4). 伍德沃尔德
波谱学 结构 (番木鳖碱 / 1948) 生源 / 有机化学理论 合成 / 奎宁(Doering, 1944) / 士的宁 (1954) / 利血平 (1956)
(醛) (负碳离子)
-氨基酸
COOH R' CH NH2 RNH
(芳香碳)
COOH 色氨酸 N H CH3 H2N O COOH +NH CH3 COOH
N H
7
功能化 CH3O N H 哈满尼
N CH3
HO HO 1 酪氨酸 HO HO HO 2 O
NH HO
NH2 H2O H O
HO HO HO +NH
2. 曼尼希氨甲基化 (Mannich反应)
O 化学上： NH + (胺) COOH 生物体： R CH NH2 CO2 转氨 CO2 CH R' CH (生物碱) RCH2NH2 + R'CHO H2O 希夫碱 形成 R' R = CH (希夫碱) H+ RNH = CHR' C H CH + C H+ N CH C + H 2O
HO HO
NH H
HO HO
HO
HO
4
图1-2 由曼尼希反应生物合成的生物碱示例
HO HO HO NH2 N Ac OGlu O CH3O2C O CH3O2C
酪氨酸
CHO H
1
HO H H
OGlu
3
2 色氨酸
N H NH2
4
CHO
+
H
Mannich反应
N H
3
NH H OGlu
R
O OGlu CH3O2C
CH3O NHCOCH3 CH3O CH3O O OCH3 HO O O N O N N O O CH3 OH CH3 O H HO CH3 O O
秋水仙碱 [酰胺]
喜树碱
野百合碱氮氧化物 [氮氧化合物]
N
+
N
Propyline [烯胺]
存在形式 (举例 II)
O N OH N OH
阿替生 [氮杂缩醛] O N CN O H N O H [其它 ： N H O O NH Me H Me N
分布特征
1). 特殊类型 窄→类群 (科、目、属特征) 茛菪烷 (茄科) 二萜生物碱 (毛茛科乌头属 Aconitum、翠雀 属Delphinium) 吲哚类 (夹竹桃科、马钱科) 双稠吡咯烷 (菊科千里光族、紫草科)
2). 含大量挥发油植物类群 少或无
具体分布
主要类型生物碱 (见第三节)
第二节 生物合成的基本原理
I. 环合反应
主要介绍
•
1. 希夫碱 (Schiff’s Base)形成 2. 曼尼希氨甲基化 (Mannich反应)
•
•
3. 酚氧化偶联 (Oxidative Coupling of Phenols)
1. 希夫碱 (Schiff’s Base)形成
H R H 胺
. N
H C R' O 羰 加成
H MeO
MeO O
[吗啡碱类]
O
10 (S-网状番荔枝碱)
11
12 (吗啡碱类)
MeO NMe O H O MeO
MeO HO NMe
. .
H
1) 邻 - 邻偶联 2) 再芳香化
HO MeO
[阿朴菲类]
13
14 (紫茎块茎碱)
MeO HO NMe MeO OH
MeO HO +N H CH2
1 [其它 ：亚胺] S N O
CH3 NMe
O
H
O H OGlu
H
N-cyano-seco-pseudostrychnine
CN ]
Geneserine
[氮杂缩醛 / N CN ]
Xylostostidine
[酰胺 / 氮硫 杂缩醛 / 苷]
四. 植物界分布
规律 特征 分布
植物界
特殊类型、 主要类型生物碱 成分
•
4. 数量
1900 (~100) 1950 (~1000) 2001 (26900) → 1872骨架 (15.6%) / 21120 (32.5%) 植动霉菌海洋微生物 植物
• 5. 广布植物界
罂粟、麻黄、金鸡纳、番木鐅、汉防已、茛菪、 元胡、洋金花、秋水仙、长春花、三尖杉、 乌头 (附子)等;
N
C5N
NH2
N
表 1-1
生物碱类型 石蒜科生物碱 苄基异喹啉类 吐根碱类 单萜吲哚碱类 甜菜因类 托品烷类 吡咯里西丁类 喹诺里西丁类
生物碱生物合成中 C-N 键形成的前体物
N源 酪氨酸 / 苯丙氨酸 酪氨酸 / 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸 酪氨酸或脯氨酸 鸟氨酸 鸟氨酸 赖氨酸 C=O 源 源于酪氨酸 / 苯丙氨酸的苯乙醛衍生物 同上 番木鳖苷 同上 酪氨酸 (甜菜因酸, betalamic acid) 鸟氨酸 (同一分子) 鸟氨酸 赖氨酸
现代定义
含负氧化态氮原子 的 天然有机体 -3 (胺，酰胺) -1 (N-氧物) NO2 (+3) NO2 (+1)
COOH NO2
动、植 霉菌 细菌 微生物 海洋
OCH3
环状化合物 排除 非环物 生物胺 氨基酸 (糖) 肽(除肽类生物碱) 蛋白 核酸 核苷酸 卟啉 Vitamins
马兜玲酸 II
• 2. 结构、合成
可尼因: (1870 / 1886) 士的宁: [1946(罗宾逊)/1956(伍德沃尔德)] ------里程碑 吗啡碱: [(几十年 / 1952 (盖茨)] 乌头碱: 127年后 (1959~1960)
• 3. 研究内容
200年： ~ 150 (1940's以前) 分离纯化、化学法 1970‘s后 生物合成-调节代谢遗传学/ 酶学、 积累、生物学意义 1960‘s 分水岭
图1-1
CO2H NH2
L-Ph (苯丙氨酸)
与生物碱生物合成有关的“构件”
N CO2H
C6C2N
CO2H N H
L-Trp (色氨酸)
NH2
N H
indole . C2N
NH2
HO
L-Trp (酪氨酸)
NH2
H2N
L-Orn (鸟氨酸)
CO2H NH2 CO2H
L-Lys (赖氨酸)
N
C4N
N
H2N
第九章 生物碱
开场白
一.
天然产物化学
渊源
色香味 疾病 文明进步
天然药物化学
民族医药
有机化学
产生
民族医药 有机化学 现代方法建立
二. 生药学
中草药学
中草药化学
天然药物化学
天 然药 物化学
绪论
三. 天然药物化学 结构
总论
绪论
总论 应用 (大合唱)
各论
基础医学
分子生物学 生化
物化 生药 分析
各论
仪分 有机
7). 生物合成
● 同源 (亲缘) 形成、转化、关系 ● 结构 ● 仿生合成(生源型合成)、结构改造
二. 原理
● 环合反应 (C-N键形成) N-杂环
一级：内酰胺形成、希夫碱形成、曼尼希 氨甲基化、氨基加成 次级： 酚氧化偶联、亚胺盐次级环合
● C-N键裂解: 内酰胺开环、Hofmann / von Braun降解 ● 氨基化 ● 次级修饰
H H R N C R' + O H+ H
H H R N C R' OH
H2O