《聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国
专家共识》要点
恶性淋巴瘤(以下简称淋巴瘤)是一组起源于造血淋巴组织的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤( NHL) 两大类。
2012年我国发布的肿瘤登记数据显示，淋巴瘤在我国发病率约为6. 68/10万，男性高于女性，居常见恶性肿瘤的第8位，占全部癌症发病的2. 34%。
每年我国大约有10 万例新发淋巴瘤患者，且每年仍以较高的速度递增，已经成为中国人健康的重大杀手。
1 淋巴瘤治疗现状
1.1 淋巴瘤的治疗HL常用一线治疗方案为ABVD方案，治疗效果较好，远期生存率也比较高，到目前治愈率可达80%以上。
NHL常用一线治疗方案为CHOP及类CHOP方案，B细胞淋巴瘤CHOP±R方案的10年生存率可达68%，部分患者可达到临床治愈，而T/NK细胞淋巴瘤整体预后相对较差。
1.2 MM的治疗目前，MM尚不能治愈，几乎所有的MM患者最终将复发，且复发的间隔会越来越短。
总而言之，无论是淋巴瘤，还是MM，化疗均为最重要的治疗手段，其一线化疗方案大多数为多药联合方案。
其中，传统细胞毒药物——蒽环类药物因其出色的疗效，目前仍然广泛应用于淋巴瘤和MM 治疗。
2 传统蒽环类药物概述
蒽环类药物疗效肯定，但以严重的心脏毒性而著称。
越来越多的研究证实，传统蒽环类药物对心脏的器质性损害从首次应用时就有可能出现，呈进行性加重，且不可逆。
鉴于传统蒽环类药物严重的远期心脏毒性，从患者长期获益考虑，对于可以获得长期生存的患者均需要更加关注蒽环类药物的远期心脏毒性。
选用几乎无心脏毒性的新型蒽环类药物—PLD，不失为一种更好的选择。
3 新型蒽环类药物--聚乙二醇化脂质体阿霉素( PLD)概述
3.1 PLD药效药代学研究脂质体是类似生物膜结构的双分子小囊，是具有单个或多个双层磷脂膜
的囊泡，其主要成分是磷脂。
3.2 PLD与普通阿霉素的对比临床研究该项研究提示，作为转移性乳腺癌的一线治疗药物，PLD( 50 mg/m2，4周1次) 与阿霉素(60mg/m2，3周1次) 表现出相同的有效性，同时又能明显降低心脏毒性的危险性，降低脱发、恶心和呕吐的发生率。
4 NCCN指南对PLD在淋巴瘤和MM治疗中的推荐
4.1 淋巴瘤
4.1.1 弥漫性大B细胞淋巴瘤推荐R-CDOP( 利妥昔单抗+ 环磷酰胺+ PLD+长春新碱+泼尼松) 作为弥漫性大B细胞淋巴瘤伴左心功能不全患者的一线治疗方案之一。
4.1.2 蕈样肉芽肿/Sezary综合征(MF/SS) 指南指出，PLD、吉西他滨可作为治疗MF/SS的一线治疗方案之一，包括PLD、吉西他滨、HDAC 抑制剂和普拉曲沙(低剂量或标准剂量) 。
4.1.3 复发或难治性HL 推荐GVD方案为复发或难治性HL二线化疗方案之一。
4.2 MM
4.2.1 DVD方案(PLD + 长春新碱+ 地塞米松)为MM初治方案之一
4.2.2 PD方案作为难治/复发MM一线治疗
5 PLD在中国患者中的临床研究
6 PLD的使用剂量
PLD是更安全的蒽环类药物，在降低心脏毒性方面以及增加患者耐受性方面已经得到公认。
但是国际上还没有关于PLD最佳剂量的临床研究，特别是在联合化疗方案中。
7 PLD的临床应用
对于下述患者，可用PLD替代传统化疗方案中的阿霉素：(1)体力状态评分较差患者(ECOG≥2)；(2)器官功能低下，纽约心脏协会(NYHA)评分认定Ⅱ级以下(尤其是伴有左心室功能不全的患者或具有心脏毒性风险高危因素)的患者；( 3)≥60岁的老年患者；(4)要注意远期毒性反应及需要保护心脏功能的儿童和青少年患者；( 5)评估可以获得长期生存、需注意远期心脏毒性对未来生活影响的患者；(6) 伴有髓外肿块的患者；(7)根据患者意愿，对生活质量要求较高者，特别要求保留头发的患者。
7.1 淋巴瘤
用于NHL的R-CHOP方案：PLD 30～40mg/m2，iv．(＞1h)，第1天；环磷酰胺750mg/m2，iv．，第1天；长春新碱1.4 mg/m2，iv．，第1天；泼尼松100mg/d，口服，第1～5天；利妥昔单抗375mg/m2，iv．，第0天；q3w。
用于复发HL的GVD方案：PLD15mg/m2，iv．(＞1h)，第1、8天；吉西他滨1000mg /m2，iv．，第1、8天；长春瑞滨20mg/m2，iv．，第1、8天；q3w。
用于复发HL的MVPD方案：盐酸氮芥6mg/m2(最大剂量10mg)，第1、8天；PLD15mg/m2(最大剂量30 mg)，第1、8天；长春地辛2.5 mg/m2(最大剂量4 mg)，第1、8天；泼尼松1mg/kg，第1～10天；q4w。
用于皮肤T细胞淋巴瘤：PLD20～40 mg /m2，iv．(＞1h)，第1天；q3w。
用于HLH挽救治疗的DEP方案：PLD25mg/m2，iv，第1天；依托泊苷100mg/m2，第1天，每周1次；甲强龙15mg/kg，第1-3天，2mg/kg，第4-6天，1 mg/kg，第
7-10天，0.75mg/kg，第11-14天，0.5mg/kg，第15-21天，0.4mg/kg，第22-28天；q4w。
7.2 MM
DVD方案：PLD 30～40mg/m2，iv．(＞1h)，第1天；长春新碱1.4mg/m2，iv．，第1天；地塞米松40mg/d，口服，第1～4天；q4w。
PD方案：PLD30～40mg/m2，iv．(＞1h)，第1或第4天；硼替佐米1.3mg/m2，第1、4、8、11天，iv．。
PDD方案：PLD30～40mg/m2，iv．(＞1h)，第1或第4天；硼替佐米1.3mg/m2，iv．，第1、4、8、11天；地塞米松20～40mg，口服，第1、2、4、5、8、9、11、12天。
TDD方案：PLD30～40mg/m2，iv．(＞1h)，第1或第4天；沙利度胺100mg/d，口服；地塞米松20～40 mg，口服，第1、2、4、5、8、9、11、12天。
其他方案：PLD30～40mg/m2，iv．(＞1h)，第1或第4天；其他非蒽环类药物。
8 PLD的使用方法、注意事项及不良反应处理
8.1 使用方法
根据推荐剂量和患者的体表面积确定PLD的使用剂量，使用5%葡萄糖注射液稀释。
取用PLD时应严格谨慎并戴手套，若药液与皮肤或黏膜发生接触，立即用肥皂水清洗；不得与其他药物混合使用。
因阿霉素由肝脏代谢和经胆汁排泄，肝功能不全患者的PLD给药量要减少；血清胆红素12～
30mg/L者用常用剂量1/2，血清胆红素＞30mg/L者用常用剂量1/4。
肾功能不全患者无需调整PLD的使用剂量。
PLD起始给药速率应不大于0.3mg/min，若10～30 min无不良反应，剩余药物可在60 min内给药完毕。
对PLD有滴注反应的患者，应进行如下调整：总剂量的5%应在开始的15min缓慢滴注，若患者可以耐受且无反应，接下来15min的滴注速度可以加倍；若仍可耐受，滴注可以在后的1 h内完成，总滴注时间为90min(前10min内滴速5～10滴/min)。
可以在滴注之前预防性使用地塞米松或抗组胺类药物。
8.2 不良反应处理
文献报道PLD的主要不良反应包括黏膜炎、PPE、胃肠道反应、超敏反应、骨髓抑制以及心脏毒性，其中骨髓抑制最常见；黏膜炎和PPE是PLD的主要剂量限制毒性。
PPE的发生率在实体瘤为18%～49%，在血液肿瘤中发生率比较低，一般为5%左右，与该药的剂量强度有关。
PLD的重度骨髓抑制发生率较传统蒽环类药物低，心脏毒性仍然较常见，但与普通蒽环类药物相比，发生率和严重程度明显下降，目前尚无确切的剂量限制。
心脏损害：PLD使用前及治疗期间应定期复查心电图QRS复合波、超声心动图或多孔动脉造影术(MUGA)。
骨髓抑制：每次PLD用药前必须检测血细胞计数。
当中性粒细胞计数＜1000/mm3时，可同时加用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。
PPE：一般患者在PLD治疗≥6周会出现这种反应。
该反应与PLD 剂量和用法有关，通过延长给药间期1～2周或减量后得以缓解。
多数患者1～2周后会消除，可使用糖皮质激素及多种维生素。
极少数严重患者可能需要停药。
口腔黏膜炎：不影响治疗，无需调整剂量，可以在化疗过程中服用维生素C、维生素B2和维生素B6；当影响患者饮食能力时，可延长给药间期。
9 结语
传统蒽环类药物目前依然广泛地用于治疗各种血液淋巴系统恶性肿瘤，可以与其他化疗药物及分子靶向药物联合应用，其骨髓抑制和心脏毒性等不良反应严重限制了临床应用。
PLD的心脏毒性、骨髓抑制、脱发等不良反应较传统蒽环类药物显著降低，是传统蒽环类药物的良好替代。