2016WHO 北京大学医学部贺慧颖北京大学第三医院病理科huiyinghe@ 137********睾丸肿瘤新分类简介生殖细胞肿瘤分类变化性索间质肿瘤分类变化【【目录原位生殖细胞肿瘤原位生殖细胞肿瘤原位生殖细胞肿瘤( Germ Cell Neoplasia In Situ, GCNIS)睾丸GCT 前驱病变 历史用名：Skakkebaek et al, Lancet, 1972: “possible carcinoma in situ of the testis”CIS （原位癌）：并不是癌；IGCNU (小管内生殖细胞肿瘤，未分类型): 未分类？未分化？定义：由精原细胞瘤样的细胞组成，胞浆丰富透明，核大(10–11 µm)成角，染色质粗块状，单层排列于曲细精管靠近基底部，表达胚胎性生殖细胞的标记。
限于精原干细胞龛（spermatogonial niche ）。
一般无生精现免疫组化：相似于胚胎性生殖细胞和精原细胞瘤PLAP 、Oct3/4、SALL4、NANOG 、CD117、D2-40（+）Oct 3/4多见于•隐睾；性腺发育不良；雄激素不敏感综合征；生殖细胞肿瘤病史可见于绝大多数青春期后的生殖细胞肿瘤（90%）•GCNIS 支持生殖细胞肿瘤的诊断•与下列病变无关✓皮样/表皮样囊肿✓儿童畸胎瘤、卵黄囊瘤✓精母细胞肿瘤GCNIS 可以paget 样的方式播散至睾丸网，偶尔可以达附睾甚至输精管GCNIS 是青春期后睾丸GCT 的前驱病变GSNIS→浸润性GCT◆睾丸活检标本中在活检标本中诊断GCNIS 是患者需要治疗的确切指征在活检标本（无精症、发育不良）中仔细寻找GCNIS ，必要时应用免疫组化（Oct 3/4 等）◆鉴别诊断生精细胞成熟延迟—不成熟GCNIS•精原细胞样的细胞位于小管的中心部•Oct3/4 + ，PLAP+，CD117-小管内生殖细胞肿瘤✓介于GCNIS 和浸润性生殖细胞肿瘤之间的中间状态✓有时不能完全排除浸润性生殖细胞肿瘤累犯小管✓小管失去正常结构（无Sertoli 细胞）✓小管内精原细胞瘤：见于约30%的精原细胞瘤和15%的非精原细胞瘤✓小管内非精原细胞瘤：仅见于约15%的非精原细胞瘤，以小管内胚胎性癌（常伴有小管内的坏死和钙化）最常见。
小管内畸胎瘤、小管内卵黄囊瘤极为罕见✓小管内滋养叶细胞偶见小管内精原细胞瘤小管内胚胎性癌PAS 睾丸生殖细胞肿瘤的分类变化起源于GCNIS 的生殖细胞肿瘤与GCNIS 无关的生殖细胞肿瘤细胞起源原始生殖细胞胚胎型干细胞或原始生殖细胞GCNIS 相关无关年龄青春期后；中位年龄：精原细胞瘤35岁，非精原细胞瘤25岁儿童(<6岁)，老年人(>50岁)分子遗传学改变+12p 或i12p ，KIT 、TP53和KRAS 等基因突变+9，HRAS 和FGFR3基因突变组织学类型精原细胞瘤胚胎性癌卵黄囊瘤，青春期后型滋养细胞肿瘤畸胎瘤，青春期后型伴有体细胞恶性成分的畸胎瘤混合性生殖细胞肿瘤消退性生殖细胞肿瘤精母细胞肿瘤畸胎瘤，青春期前型混合性畸胎瘤和卵黄囊瘤，青春期前型卵黄囊瘤，青春期前型2016 WHO 睾丸GCT 的分类和比较与GCNIS 相关的睾丸GCT1243精原细胞瘤胚胎性癌卵黄囊瘤，青春期后型滋养细胞肿瘤5畸胎瘤，青春期后型混合性GCT6精原细胞瘤•可见合体滋养叶细胞血清hCG 升高缺乏细胞滋养叶细胞•多种变型：索状、微囊、管状、印戒细胞样与性索间质肿瘤或转移癌相鉴别•IHC ：Oct3/4, PLAP,CD117Oct 3/4AE1/3“非典型性”atypical 精原细胞瘤不宜诊断•细胞核大、拥挤•核分裂像≥ 3个/HPF •细胞界限欠清•胞浆较深无重叠的细胞核•CD30 （-）•精原细胞瘤的分化程度和非典型性无需评价•与预后无关滋养细胞肿瘤✓绒毛膜癌✓非绒毛膜癌的滋养细胞肿瘤•“胎盘部位滋养细胞肿瘤”•上皮样滋养细胞肿瘤•囊性滋养细胞肿瘤EMA◆胎盘部位滋养细胞肿瘤PSTT非绒毛膜癌的滋养细胞肿瘤罕见，仅各有个别报道有的是在混合性GCT 化疗后的转移灶◆上皮样滋养细胞肿瘤ETT P63+，HPL-P63囊性滋养层细胞肿瘤•多数发生于GCT 化疗后•后腹膜淋巴结切除灶常见•散在灶状与畸胎瘤混合存在•非侵袭性，核分裂活性低GATA3畸胎瘤，青春期后型teratoma, postpubertal-type•认为是从其他类型的生殖细胞肿瘤分化而来精原细胞瘤GCNIS 其它的生殖细胞肿瘤类型畸胎瘤•可以转移：畸胎瘤或其它生殖细胞肿瘤成分•所有的青春期后型与GCNIS 相关的畸胎瘤均为恶性肿瘤，不再推荐进行成熟型和未成熟型的进一步分类畸胎瘤伴体细胞恶性成分畸胎瘤伴体细胞恶性成分teratoma with somatic-type maligancy定义：畸胎瘤形成一种特定的次级成分，相似于体细胞型恶性肿瘤，和其他器官和组织中发生的恶性肿瘤类似（如肉瘤和癌） 不推荐使用“畸胎瘤伴恶性转化”诊断术语 罕见于睾丸GCT ，约3-6%；更多见于纵隔GCT相比于原发肿瘤，更常见于转移性部位（化疗后，腹膜后淋巴结） 各种组织学类型（肉瘤>癌）✓横纹肌肉瘤（>50%），平滑肌肉瘤；PNET ，肾母细胞瘤✓腺癌，非特殊类型；鳞癌；NEC2016WHO 体细胞恶性成分的诊断标准肿瘤由纯的非典型间叶性成分或上皮性成分构成，占据至少一个低倍镜视野的面积（X4物镜，5mm直径） 免疫组化：与其他器官发生的同类肿瘤类似常常失去PLAP 、Oct3/4和AFP 的表达，SALL4 一定程度上保留 预后局限于睾丸，对预后无影响在转移部位，增加死亡率组织学类型对预后无影响 治疗手术最有效，对标准的GCT 化疗无效•定义：GCT 发生部分或完全的消退，在睾丸中残留结节性瘢痕/纤维化•发生率：<5% GCT消退型（燃尽型）生殖细胞肿瘤瘢痕+萎缩小管存在转移性GCT 消退型GCT是否GCNIS 或者小管内粗糙的钙化是弥漫性萎缩提示诊断为无非特异性瘢痕否消退型GCT 的诊断随访与GCNIS 相关，由2种或以上组织学类型构成的睾丸GCT 混合性生殖细胞肿瘤Mixed GCT定义：含有一种以上GCT 成分的肿瘤；临床上均被视为非精原细胞瘤性肿瘤，而不论其是否含有精原细胞瘤成分 占所有非精原细胞瘤性肿瘤中的大部分（>69%) 平均发病年龄30岁；青春期前非常罕见 常有AFP 和HCG 的升高不同的成分和比例，尤其是在I 期的患者，具有临床意义。
因此需要给出每种成分的比例多胚瘤polyembryoma由EC （胚胎性癌）和YST （卵黄囊瘤）组成，主要排列成类似于早期体节前胚胎的结构有多个散在的胚胎样小体：•中央胚盘：立方至柱状EC 细胞•“背侧”羊膜腔样结构：被覆平坦上皮•“腹侧”卵黄囊样结构：网状和黏液样YST周围为黏液样胚胎型间充质围绕弥漫型胚瘤Diffuse embryoma由EC 和YST 有序排列，混合而成，二者比例大致相等柱状的EC 细胞和平行的平坦的YCT 细胞形成项链样的结构SALL4：EC 和YST 都阳性OCT4：EC 阳性，YST 阴性与GCNIS 无关的睾丸GCT1243精母细胞肿瘤卵黄囊瘤，青春期前型畸胎瘤，青春期前型混合性畸胎瘤和卵黄囊瘤，青春期前型精母细胞肿瘤Spermatocytic tumor•定义:一种由青春期后型生殖细胞发生的GCT 。
肿瘤细胞相似于生精细胞，最常见的是相似于精原细胞或早期初级精母细胞。
•原用名精母细胞性精原细胞瘤不再推荐使用•占GCT 的1%，平均发病年龄50-59岁•预后：良好如伴有去分化的肉瘤成分，则生物学行为侵袭，转移率高精母细胞肿瘤精原细胞瘤占GCT 的比例1-2%40-50%发生部位仅见于睾丸睾丸、卵巢及其它部位与隐睾的相关性无有双侧性9%2%就诊时中位年龄52-59岁40岁伴发其它GCT 无可有GCNIS 无有细胞间水肿常见不常见细胞类型大、中、小三类细胞形态单一间质稀少显著淋巴细胞及肉芽肿反应无或少见显著肉瘤样转化偶见（6%）预后差无糖原无或少丰富免疫表型PLAP-或少见，OCT4-，hCG-PLAP+，OCT4+，约10% hCG+12p +/i12p -+转移极罕见常见放疗、化疗不敏感敏感畸胎瘤青春期前型Teratoma prepubertal-type类型•表皮样囊肿•皮样囊肿•高分化NET(单胚层畸胎瘤)良性青春期前型畸胎瘤青春期后型畸胎瘤年龄<6岁年轻成年人大体特征有肉眼可见的毛发无肉眼可见的毛发GCNIS 无有细胞异型性无有未成熟组织无可见睾丸实质改变无有，曲细精管萎缩、实质内疤痕、小管内微结石、坏死、生精功能障碍等体细胞恶性成分无（除外低级别神经内分泌肿瘤）可发生各类恶性肿瘤伴发其它生殖细胞肿瘤青春期前型混合性畸胎瘤和卵黄囊瘤，少见混合性GCT ，47-50%12p 扩增/i12p 无有肿瘤分期I 期约37%病例高分期淋巴结转移无高（22-37%）肿瘤复发无有表皮样囊肿Epidermoid cyst 少见囊腔被覆复层鳞状上皮，无皮肤附属器和其他成分•皮样囊肿Dermoid cysts •罕见•含有皮肤及皮肤附属器与常见得多的卵巢对应肿瘤相同罕见情况下，这种畸胎瘤（与GCNIS 无关，无细胞非典型性，缺乏睾丸实质改变提示生殖细胞肿瘤退化的证据（结石，瘢痕，非局限性小管萎缩和周围纤维化）或染色体i12p ）可以发生在青春期后的患者，可称为良性青春期后畸胎瘤*青春期前型畸胎瘤此诊断实际上包含了所有年龄组的病例2016 Oct onlineAm J Surg Pathol 2013,37(6):827–835高分化神经内分泌肿瘤（单胚层畸胎瘤）•肿瘤形式✓纯的原发性肿瘤：类癌<1%✓原发性肿瘤伴有畸胎瘤：表皮样囊肿或皮样囊肿✓睾丸外（回肠最多见）转移性肿瘤•绝大多数为良性临床病程•非典型性类癌可以转移GCTGCNIS 起源精原细胞瘤胚胎性癌卵黄囊瘤肉瘤型YST/肉瘤NOS滋养叶细胞肿瘤绒癌其它滋养叶细胞肿瘤畸胎瘤，青春期后型体细胞恶性成分非GCNIS 起源精母细胞肿瘤精母细胞肿瘤伴肉瘤YST ，青春期前型畸胎瘤，青春期前型GCT 鉴别诊断的关键点←精原细胞瘤vs 非精原细胞瘤精原细胞瘤早期用放疗，进展期用化疗胚胎性癌对化疗敏感，对放疗不敏感←在混合性GCT 中非精原细胞瘤的比例胚胎性癌的比例决定了I 期的肿瘤患者是否能够术后监测随访SeminomaEC YST LymphomaPAN-CK -++-CD30-+--SALL4+++-CD117+---OCT3/4++--D2-40+---Glypican-3--+-LCA---+对实性形态GCT 的免疫组化鉴别WHO 2016睾丸非生殖细胞肿瘤分类✓性索间质肿瘤✓包含精原细胞和性索间质成分的肿瘤✓杂类肿瘤•卵巢上皮型肿瘤•幼年型颗粒细胞瘤•血管瘤✓淋巴造血系统肿瘤睾丸性索间质肿瘤的分类变化2016WHO 睾丸性索间质肿瘤分类概况占成人睾丸肿瘤的4%儿童睾丸肿瘤的8% 绝大多数无功能，少数伴有女性化症状或同性假性性早熟 绝大多数临床良性约5%恶性性索间质肿瘤成分单纯的肿瘤Leydig 细胞瘤最常见恶性Leydig 细胞瘤Sertoli 细胞瘤恶性Leydig 细胞瘤大细胞钙化型Sertoli 细胞瘤管内大细胞透明样Sertoli 细胞瘤粒层细胞瘤成人型；幼年型纤维瘤-卵泡瘤组混合型和未分类的性索-间质肿瘤提示恶性的特征直径>5cm 浸润性边界细胞非典型性核分裂像> 3/10 hpfs 血管浸润坏死支持细胞肿瘤（SCT ）, NOS定义：一种由性索细胞组成，通常显示局部管状分化的肿瘤，很少弥漫生长组织学•肿瘤细胞一般排列为小管状（实性，或者中空的），周围有基底膜物质；也可以形成网状或者小管腺体样结构•有时成片实性但总可以找到小管（发育好的，流产的）间质通常纤维化，10%伴有钙化硬化性SCT 不再作为单独分类：硬化性间质（≥ 50%)；转移率低免疫组化：Vimentin 90%；CK 80%；Inhibin 40%；S-100: 30%CTNNB1基因突变和β-catenin 核表达60-70%b-catenin睾丸大细胞钙化型sertoli 细胞瘤Large cell calcifying Sertoli cell tumor罕见1/3与Carney 综合征相关，其中约70%存在PRKAR1A 基因（17q22-24）的胚系突变 无CCNB1基因突变和β-catenin 蛋白细胞核着色 组织学：肿瘤细胞: 巢状，条索状，大的多角型细胞，细胞质嗜酸性，核仁很明显基质：粘液样，钙化，富于中性粒细胞管内大细胞透明变Sertoli 细胞瘤（Intratubular large cell hyalinizing Sertoli cell tumor ）几乎总是发生于Peutz-Jeghers 综合征中，伴有STK11基因的胚系突变 多见于青春期前男性（4-15岁）大多数伴有男乳发育 多灶，双侧，很少形成肿块；临床经过良性 组织学特征：小管内大支持细胞增生，基底膜显著增厚呈球状凸向管腔内，偶见钙化混合型和未分类的性索-间质肿瘤肌样性腺间质肿瘤（myoid gonadal stromal tumor ）新类型✓平滑肌✓性腺间质•罕见S100+,FOXL2+SF1+Inhibin 弱+S-100Hum Pathol. 2016;S0046-8177(16)30193-9.References←MochH, HumphreyPA, UlbrightTM, et al. WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organ. Lyon: IARC Press, 2016.←Moch H, et al. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs —Part A: Renal, Penile, and Testicular Tumours. Eur Urol (2016)←Idrees MT, Ulbright TM, Oliva E et al. The WHO 2016 Classification of Testicular Non-Germ Cell Tumours: A Review and Update from the International Society of Urological Pathology Testis Consultation Panel. Histopathology.2016Nov 1(epub)←Williamson SR, Delahunt B, Magi-Galluzzi C et al. The WHO 2016Classification of Testicular Germ Cell Tumours: a Review and Update from the ISUPTestis Consultation Panel.Histopathology.2016Oct 17 (epub) ←Cheng L, Lyu B, Roth LM. Perspectives on testicular germ cell neoplasms. Hum Pathol. 2016;S0046-8177(16)30193-9.←吕炳建，程亮2016版WHO 睾丸和阴茎肿瘤新分类解读.中华病理学杂志,2016,45(8):518-521←Berney DM,Looijenga LH,Idrees M. et al. Germ cell neoplasia in situ (GCNIS): evolution of the current nomenclature for testicular pre-invasive germ cell malignancy. Histopathology.2016 Jul;69(1):7-10.谢谢。