[基金项目]:　“十一五”国家科技支撑计划项目(2006BA I 21B10)。

[作者简介]:　张晓东,男,医学硕士,主管药师,主要从事药品技术审评工作。

联系电话:(010)685855662432,E 2mail:zhangxd@cde .org .cn 。

・新药申报与审评技术・对当前中药复方制剂非临床安全性评价的若干思考张晓东,韩　玲,朱飞鹏(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要]　从技术评价的角度,对当前中药复方新药非临床安全性研究和评价中面临的一些问题以及相关研究和评价思路的调整情况进行了分析。

[关键词]中药复方;新药;非临床安全性;评价[中图分类号]R95;R289.1 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2009)14-1294-04Con si dera ti on s for curren t eva lua ti on for noncli n i ca l s afety of co m pound prepara ti on s fro m trad iti ona l Ch i n ese m ed i c i n eZHANG Xiao 2dong,HAN L ing,Z HU Fei 2peng(Center for D rug Evaluation,SFDA,B eijing 100038,China )[Abstract]　I n this paper,we analyzed the p r oble m s in current evaluati on f or nonclinical safety research of compound p reparati ons fr o m traditi onal Chinese medicine (T C M ),and discussed current regulat ory pectives on nonclinical safety evaluati on for T C M co mpound p reparati ons .[Key words]　traditi onal Chinese medicine;compound p reparati on;w drug;nonclinical safety;evalua 2ti on 按现行《药品注册管理办法》,中药复方制剂属于中药、天然药物注册分类的611类,是中药、天然药物新药的重要类别,也是各注册分类中情况较为复杂、申报品种数量较多的一类。

从中医用药理论和中药新药研究的实际情况来看,中药复方制剂(非注射给药途径,下同)是中成药中与传统中药使用情况较为接近的一类新药。

因此,这类新药在中药、天然药物新药研究开发中有着不可替代的地位和重要现实意义。

现行的《药品注册管理办法》以及配套发布施行的《中药注册管理补充规定》,对中药复方制剂的地位予以了充分的肯定。

但由于中药复方制剂的复杂性,随着科学研究的发展和对中药新药研究评价工作认识的加深,当前在这类制剂的药学、药理毒理、临床等方面的研究和评价中均面临着越来越多的问题以及由此引起的相关研究评价思路的调整。

本文拟从技术评价的角度,对当前中药复方新药非临床安全性研究和评价中面临的一些问题以及相关研究和评价思路的调整情况进行分析。

1　重新审视中药复方制剂的急性毒性试验研究中药复方制剂的组方一般来源于临床经验方、经典名方、医院制剂、科研方等,前三者一般情况下具有较为广泛的人用历史,并且应用经验显示大部分此类制剂的急性毒性并不十分明显。

这就导致了中药复方制剂的急性毒性试验往往很难观察到药物对动物的致死剂量,甚至在最大给药剂量下也较难观察到受试动物的明显毒性反应。

笔者曾对近期审评的100多个中药复方新药进行过初步统计,其中有85%以上的品种采用了最大给药量法进行急性毒性试验。

而在最大给药量试验中,一般口服制剂由于给药浓度高、体积大,动物出现的不良反应主要是药物的高稠度、高渗、大体积导致的消化道容积性损伤,从而干扰了药物本身毒性的观察。

此类实验,动物出现最多的反应是自主活动减少、静卧、摄食减少等,这往往和给药的体积和浓度密切相关。

因此,最大给药量法进行急性毒性试验时应慎重确定不同的中药复方制剂所适合给药的最高浓度和最大给药体积,既要保证适合给药的最大给药剂量,又要尽量减少给药导致的消化道容积性损伤。

一般情况下,可以考虑进行其他暴露量更高的给药途径的急性毒性试验。

譬如一些外用制剂,可以结合制剂本身特点,考虑增加口服、皮下注射等途径的急性毒性试验项目。

另外,药物急性毒性试验重点在于观察动物出现的毒性反应,应以给药剂量和相应剂量下出现的毒性反应之间的剂量2毒性效应关系为主线,亦即以观察量毒关系为主,而非苛求LD50的精确测定或是仅从试验中纯粹的测定最大给药量或最大耐受量等数据信息。

目前,国际上对于精确测定LD50的经典急性毒性试验方法的局限性有了较为清晰的认识。

I CH三方就建议进行严格设计的、逐渐增加剂量的单剂量给药耐受性试验,用以取代LD50测定试验。

在最大耐受量测定试验或最大给药量法急性毒性试验中,应重点关注上述给药剂量下动物出现的毒性反应,注意观察指标的全面性。

美国F DA对植物药申请初期临床试验(Ⅰ、Ⅱ期)、扩大临床试验(Ⅲ期)和生产上市的非临床安全性研究要求中并未强行要求提交单剂量给药(急性)毒性研究资料。

这种要求主要基于F DA认为植物药大部分具有较广泛的人用历史,如果尚未发现明显的毒性问题,则此类药物单剂量给药(急性)毒性研究所能得到的安全性信息是十分有限的,如出于主动研究和探索性研究的目的,申办人可以自行进行相关的急性毒性试验,但F DA不会进行强行要求。

I CH最新公布的M3(R2)指导原则在强调化学药物急性毒性信息重要性的同时,也指出急性毒性信息可从其他试验中获得时,不要求进行单独的单剂量试验。

因此,在技术评价过程中,也主要关注中药复方制剂急性毒性研究结果对药物本身毒性信息的提示作用,包括对其他非临床安全性试验(如长期毒性试验)以及临床使用提供的安全性参考信息。

如果在其他非临床安全性研究前有充分的预试验或剂量探索试验可以提供足够的急性毒性信息,在单独的急性毒性试验要求方面可以适当降低,但必须保证可以在其他安全性试验中获取充分的急性毒性信息。

2　重视对特殊适应症中药复方制剂的遗传毒性和生殖毒性研究按现行药品注册法规,中药复方制剂如果处方中含有无法定标准的药材,或是用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药(如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药或有细胞毒作用等的新药),要求结合具体适应症情况提供相应的遗传毒性和生殖毒性研究资料。

但是由于长期以来,中药复方制剂在非临床安全性研究要求上一般仅要求递交急性毒性和啮齿类动物长期毒性研究资料,再加上目前对中药复方安全性认识的局限性以及国内目前药物非临床安全性研究实际水平的限制,当前申报的许多有特殊功效或针对特殊适应症,如促孕、催乳、保胎、治疗性功能障碍药、促精子生成以及一些明确针对生殖系统疾病如妇科的子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、原发性痛经等的中药复方制剂并未进行其遗传、生殖毒性的考察。

但是上述适应症的患者多为育龄人群,有些就是以受孕率作为疗效观察指标的,故应充分重视药物对生殖系统和子代安全性的考察,要求通过前期的非临床安全性研究为后期的临床试验以及上市后的广泛应用提供充分的生殖和遗传安全性信息支持。

在近期召开的一次针对子宫内膜异位症中药新药研究和评价的专题会上,与会专家一致认为用于该适应症的中药复方新药应进行遗传毒性、Ⅰ段生殖毒性试验以及啮齿类动物和家兔两种动物的Ⅱ段生殖毒性试验。

由此可见,我们目前的认识、相关的法规要求和专家观点三者是高度符合的。

3　未实施中药复方制剂分阶段批准临床试验之前,慎重设计长期毒性试验给药时间分阶段批准进行临床试验可以大大降低药物研发风险,避免不必要的浪费,也是当前国际上创新药物研究开发的通行做法。

按现行的《中药、天然药物长期毒性试验指导原则》,中药、天然药物制剂可以进行不同给药时间的长毒试验以支持新药进入不同阶段的临床试验,例如疗程为3个月的中药、天然药物新药可以以给药时间为3个月的长毒试验支持其进入Ⅱ期临床试验,但如果要进入Ⅲ期临床试验,需以更长给药时间(一般啮齿类动物6个月,非啮齿类动物6个月)的长毒试验结果予以支持。

但是由于中药复方制剂的特殊性,目前,我国对于中药复方制剂通行的还是采用两报两批制度,即单一的一次临床试验申请和生产上市申请,并未真正的实行分期分阶段地批准临床试验,虽然也有极少数品种由于临床前缺乏有明显说服力的动物模型而批准进行小规模临床验证性试验的,但和实际意义上的分阶段批准临床试验尚有较大的差别。

暂且不谈分阶段批准临床试验是否符合中药复方制剂开发的特点,但就目前的注册管理现状而言,中药复方制剂想要一次性获批进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验,应慎重确定长毒试验的给药时间,例如疗程为3个月的中药复方制剂可以考虑尽量设计最长给药时间的长毒试验以支持其进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

4　客观看待中医方剂配伍理论和先前人用经验对中药复方制剂安全性的提示价值中药复方制剂大多具有中医方剂理论依据,讲究配伍应用以达增效减毒之目的,再加上大多有前期临床人用经验,这使得人们往往过高的估量中医方剂配伍理论和前期人用经验对中药复方新药安全性的参考权重。

而实际上,我们应客观的看待和评估这种安全性提示价值,有必要在前期的非临床安全性研究中获取充分的安全性信息。

原因主要有以下几个方面:①中医方剂理论中关于配伍禁忌、组方减毒方面的认识在不断的加深和更新,对传统中药毒性的认识也在不断的深化;②大多复方制剂的前期应用人群范围不如大样本临床试验和上市后广泛应用的人群范围广;③中药复方的前期临床应用中普遍存在重有效性观察而轻安全性分析的现象;④应考虑到现拟开发的中药复方制剂用法用量、制备工艺、应用人群等方面和先前临床使用时的差异。

美国F DA发布的《植物药研究指导原则》中对于植物药的前期人用经验对安全性的参考价值有一个相对合理的定位,他们主张先前的人用历史安全性参考信息仅能支持植物药进入初期临床试验,而对于扩大的临床试验和批准上市申请必须有严格设计的、完整的非临床安全性研究资料予以充分的支持。

虽然,中药复方由于其特殊性,在非临床安全性评价方法和细节上和植物药、化学药物应有所区别,但要作为药品上市,它们共同的药品属性决定了中药复方制剂在非临床安全性研究原则和目标上和植物药、化学药的一致性。

当然,基于上述分析,并非要完全偏废中药配伍理论和人用经验对中药复方制剂安全性的参考价值,而是强调应客观地评估方剂配伍理论和前期人用历史对中药复方制剂安全性的提示作用。