与处理因素同时存在，能使受试对象产生 效应的因素
–在关于吸烟与肺癌关系的研究中，若吸 烟与不吸烟组人群的年龄分布不同，则 年龄可能会干扰肺癌与吸烟相关程度的 分析，成为一个混杂因素
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实验设计三要素
• 处理因素和水平 level
– 单因素：只有一个处理因素 – 多因素：有多个处理因素，多个药物的
治疗效果比较
• 为什么分成6组？为什么在同一条船上？ • 医学史上第一次有效控制的干预试验
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研究分类
• 观察性研究 observational study 不施加任何干预
–以客观真实的观察为依据,对观察结果进行 描述和对比
–调查设计 design of investigation
• 实验性研究 experimental study 人为给予干预措施 实验设计 design of experiment DOE
研究设计概述
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詹姆斯·林德的实验
• 1747年5月20日，詹姆斯·林德在船上做了个很著名的实验，12个严重的 坏血病海员，分成6组，带到同一条船上。大家都吃完全相同的食物， 唯一不同的药物是当时传说可以治疗坏血病的药方。两个病人每天吃两 个橘子和一个柠檬，另两人喝苹果酒，其它人是喝稀硫酸，酸醋，海水 +缓和的泻药，或是一些其它当时人认为可治坏血病的药物。6天之后， 只有吃柑橘水果的两人好转，其它人病情依然。6月16日返航时所有人 都有所好转，吃橘子和柠檬的好转最快最好。
• 实验对照：对照组仅施加与处理因素有关的实验因素， 试验组在施加实验因素的同时给予处理
• 其它：自身对照(前后：时间问题)；历史对照、文献 对照（缺乏可比性：病人来源和试验条件）
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随机化
• Fisher在1935年首先提出随机化概念 并应用在农业实验中。
• 含义
– 样本是随机抽取，总体的每一个观察单 位都有同等的机会被选入样本中来，使 样本具有较好的代表性，使其误差大小 可以估计（这里的总体是符合根据假设 规定的入选标准的有限总体）
实验条件可以严格控制 –临床试验：以人为研究对象，试验条件较
难控制，必须经过周密设计以控制误差和 偏倚
• 现场实验：经常是正常人 • 临床疗效实验：患者，临床试验
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实验设计三要素
• 处理因素 treatment effect
欲施加或观察的，需要阐明其处理效应的 因素
• 非处理(混杂)因素 confounder
处理因素
对
实 验 效
– 处理因素 treatment 象
应
– 实验效应 effect
• 阐明某种或某些处理对受试对象产生的效应 •如：用两种手术方式治疗某种疾病
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实验设计三要素
• 受试对象：根据研究目的确定的研究总 体
– 同质性，代表性 – 对处理因素敏感、反应稳定 –实验室研究：以动物或标本为研究对象，
– 水平：每个处理因素的处理方式在数量 上或强度上可有不同，即水平
• 两水平：用中药和不用中药 • 多水平：用三种不同剂量的中药 • 多因素多水平： 探索某肿瘤的联合化疗方案
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实验设计三要素
• 实验效应：处理因素作用与对象的 反应 response 和结局 outcome
• 观测指标（变量 variable）
• 系统误差 system error，偏倚 bias
–非实验因素造成的实测值与真实值之差 –呈现一定的方向性 –选择性偏倚：研究的初始阶段或研究对象引入阶段 –测量偏倚：正式研究的全过程中
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–系统误差的来源：仪器，理论，操作，试剂
实验设计的要素
• 实验设计三要素
– 受试对象 subject
受 试
– 主观和客观 主观: 受试对象的感觉、记忆、陈述 或饰演者的主观判断结果 客观：借助测量仪器和检验手段
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回忆：科学研究中常用的指标
• 连续型变量：一般为带量纲的测量值 • 离散型变量
二分类变量（最常用） 无序多分类变量 有序多分类变量 观察计数变量
实验设计的原则
• 实验设计三原则
– 随机 randomization – 对照 control – 重复 replication
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医学研究的特点
• 最终对象是人 • 人的个体变异大，一致性差 • 先要进行动物实验，不允许直接在人
体进行试验
–考虑论理学问题
如何控制好误差?
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医学研究中的误差
• 随机误差 random error：
–由于一系列实验或观察条件的随机波动造成的实测 值与真实值之间的差异
–随机的，呈现一定的规律性 –同一个人同一时间多次测定同一对象的血压
别等 –后果：影响疗效的判断；由于不随机，各
组差异不符合概率论和统计学原理，使统计 学检验结果无效
• 对照内容
–空白对照 –标准对照 –阳性对照等
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常用的对照
• 空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给任何 药物或处理，易导致心理差异
• 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组给安慰 剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ）
• 标准对照：试验组用新药（疗法），对照组给原有的 有效药物或疗法（标准治疗）
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对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别
• 是比较的基础,说明假设是否正确：
– 有人研究假药镇痛的效果达60%-70%
• 个体差异和影响因素不同
– 白细胞计数在一天中的波动 –5-FU快速注射治疗晚期肠癌的20个临床
试验：有效率8%-85%——病例选择：病 情发展程度、好转标准
• 疾病的自愈倾向
– 受试对象被随机分配，各处理组间均衡
– 受试对象有同等的机会进行分组，接受 不同的试验顺序/处理。
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随机化原则
• 随机化的目的：
– 随机化是统计分析的基础 – 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试
验组和对照组具有可比性，控制试验误 差 – 避免主观安排带来的偏性；
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随机化原则
• 随机≠随便
–病人的选择性：对医院 规 律 、 病 人 的 年 龄 、 性
– 感冒、哮喘等
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对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别
100名感冒患者
服用感冒药A
1周后观察：体温 下降和鼻塞流涕
体温、鼻塞流涕情况
缓解状况
结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况
对照的意义:
控制实验过程中非研究因素的影响和偏倚, 消除和减少实验误差
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常用的对照
• 按对照形式:
–组间平行对照 –配对对照