狼疮性肾炎诊治进展【关键词】狼疮性肾炎；治疗中图分类号 r593.24 文献标识码 a 文章编号 1674-6805（2013）7-0153-03系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，sle）是一种多种自身抗体阳性、多系统损害的自身免疫性疾病，其临床表现复杂多样，既可以隐匿起病，又可表现为多系统脏器损害，肾脏是其最常见的受累器官之一。
狼疮性肾炎（lupus nephritis，ln）可作为系统性红斑狼疮的单独临床表现，也可是多系统受累的一部分。
狼疮性肾炎约占sle的60%～80%，表现为蛋白尿，血尿，管型尿，肾小管功能减退，肾小球滤过功能下降，肾脏损害后肌酐上升。
近年来，狼疮性肾炎的发病率呈不断上升趋势，影响着患者的生存质量。
如何预防和治疗狼疮性肾炎，这引起众多学者的关注。
现将狼疮性肾炎的诊治进展综述如下。
1 狼疮性肾炎的病因和发病机制狼疮性肾炎的病因和发病机制至今尚未完全阐明[1-2]。
目前，研究认为免疫学机制在狼疮性肾炎发病和进展中具有重要意义，狼疮性肾炎是一种免疫复合物介导性肾炎[3-4]。
循环中dsdna等抗原先与肾小球基底膜结合，或循环中抗dsdna等抗体与相关抗原结合成免疫复合物沉积于肾小球，形成原位免疫复合物。
t细胞在系统性红斑狼疮的发生、发展中起着重要作用，其中b细胞所产生的自身抗体呈t细胞依赖性。
已证实，b淋巴细胞是适应性免疫的主要组成部分。
b细胞在狼疮性肾炎中的重要作用依赖于其产生大量的tnf-α、il-6、il-10等炎性细胞因子及b细胞活化因子促进b 细胞成熟、生存和分化为浆细胞。
在中性粒细胞、单核-巨噬细胞、嗜酸粒细胞、血小板等炎症细胞及纤溶因子、白三烯、表皮生长因子、补体、核因子-kb、内皮素、细胞黏附分子等炎症介质参与下发生的炎症反应。
2 他克莫司（fk506）他克莫司（tacrolimus，fk506）是一种新型免疫抑制剂，是从放线菌中提取的一种大环内酯类化合物。
他克莫司能够通过抑制辅助性t细胞2（th2）活性起免疫抑制作用；能选择性抑制cd4+ t 辅助淋巴细胞，使白介素2和其他几种细胞因子的转录抑制[5-6]。
他克莫司还具有高度亲脂性，能穿透细胞膜进入细胞内，结合胞浆内亲免素，阻断早期淋巴细胞基因表达所必须的去磷酸化过程，使白介素-2的转录水平降低，抑制细胞因子的活性，从而能够使t细胞的活化受抑制。
此外，他克莫司还能使活化的t细胞产生干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α受抑制，显著抑制t细胞2产生白介素-10的作用，从而使b细胞产生自身抗体的能力降低[7]。
徐安平等[8]通过比较观察他克莫司（fk506）与传统疗法环磷酰胺（ctx）静脉冲击联合激素诱导治疗狼疮性肾炎（ln）的前瞻性研究，结果显示，诱导治疗3个月他克莫司组的总有效率（76%，cr 5/17，pr 8/17）显著高于传统疗法组（37.5%，cr 2/16，pr 4/16，p0.05），不良反应较少，他克莫司诱导尿蛋白转阴时间比环磷酰胺提前。
3 来氟米特（lef）来氟米特（lef）是一种较新型的小分子免疫抑制剂，能够阻断嘧啶的合成途径，使t、b细胞的活化受抑制，具有抗炎作用；同时还可通过抑制酪氨酸激酶活性抑制淋巴细胞增殖，从而减少抗体的分泌和产生，近年来在狼疮性肾炎治疗中应用日趋增加。
时军[10]通过来氟米特联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎临床分析，初步结果显示，来氟米特联合糖皮质激素治疗对于控制狼疮活动，缓解病情有一定效果，有效率为57%。
研究认为，应用来氟米特联合糖皮质激素治疗ⅳ型狼疮性肾炎取得了较好的近期临床疗效，且本治疗方案可减少糖皮质激素剂量，减轻长期应用糖皮质激素的不良反应，且价格相对低廉，短期观察无严重不良反应。
任琪等[11]通过对来氟米特治疗狼疮性肾炎疗效和安全性的meta分析，研究认为，现有证据提示，来氟米特治疗狼疮性肾炎的疗效不逊于环磷酰胺，不良反应发生率与环磷酰胺相近。
董光富等[12]通过来氟米特对狼疮肾炎患者外周血单个核细胞分泌细胞因子谱的影响研究，结果显示，无论有无pha刺激培养，狼疮性肾炎患者pbmcs分泌代表性的th1型细胞因子（ifn-γ，il-12）或th2型细胞因子（il-4，il-6）均明显增加，使用lef体内活性代谢产物a771726处理培养，能显著抑制狼疮性肾病患者pbmcs分泌ifn-γ，il-12和il-6，对il-4的分泌无明显抑制作用。
研究认为，来氟米特可明显下调狼疮性肾炎患者pbmcs分泌il-12、ifn-r、il-6水平可能是其有效治疗狼疮性肾炎的重要机制。
4 生物制剂目前，可以用于狼疮性肾炎的生物制剂有抑制t细胞活化生物制剂、抑制b细胞活化的生物制剂、免疫耐受相关的生物制剂、抗细胞因子的生物制剂、补体抑制剂及t细胞免疫等其他制剂。
利妥昔单克隆抗体（rituximab，rtx）是一种针对cd20抗原的特异性人鼠嵌合单克隆抗体，在前b细胞、静止期和活化成熟的b细胞表面均有较高的表达，能选择性的清除b淋巴细胞。
已证实，细胞因子在触发和维持自身免疫疾病的过程中起着重要作用[13]。
其中致炎因子已成为生物治疗的主要靶分子[14]。
目前针对细胞因子的生物制剂主要有抗tnf-α、il-10单抗、抗干扰素（ifn）-α、抗il-1（阿那白滞素，anakinra）、抗il-6受体（il-6r，托珠单抗，tocilizumab）等[15]。
5 其他（1）免疫净化：从狼疮性肾炎的发病机制来看，清除过多的自身抗体能控制疾病的发展，近年来有许多学者进行了相关研究[16]。
免疫吸附是在血浆置换的基础上发展起来的一种血浆净化方法，能够选择性的去除ds-dna抗体、igg、抗心磷脂抗体。
免疫吸附虽能在一定程度上对机体的免疫功能有一定调节作用，但不能有效阻断免疫复合物的生成。
（2）干细胞移植：有研究认为系统性红斑狼疮可能是造血干细胞异常所致疾病，一些学者尝试以自身造血干细胞移植（asct）治疗重症系统性红斑狼疮患者。
有研究表明，通过运用免疫抑制剂对患者的造血细胞和免疫系统进行深层次的清除，能够重建正常的免疫系统，取得治疗效果[17]。
（3）中医药：近年来，狼疮性肾炎的中医药治疗已取得了较大进展[18-20]，病因病机、分期治疗及辨证分型在多样化的基础上日渐趋向一致，中西医结合治疗狼疮性肾炎已收到一定的效果，且中西药结合治疗狼疮性肾炎已有了初步规律性，特别是在减少西药毒副作用，提高临床疗效方面均比单纯应用西医疗法好。
新型免疫抑制剂、生物制剂、免疫净化、干细胞移植及中医药等新的治疗方式的应用已经取得的显著的疗效，但是这些还需大量的临床研究证实。
目前，研究报道尚缺少大样本、多中心的临床循证医学证据。
相信随着研究的不断深入，狼疮性肾炎的治疗将会得到不断的发展及完善，狼疮性肾炎患者的预后将会得到进一步改观。
参考文献[1]李荣芬.狼疮性肾炎的诊治进展[j].河北医药，2006，28（1）：61-62.[2]叶彬娴，倪兆慧.狼疮性肾炎的治疗现状及进展[j].中国中西医结合肾病杂志，2012，13（2）：167-168.[3]李娜，李宝全，巩路.抗c1q抗体在系统性红斑狼疮及狼疮肾炎诊断中的作用[j].天津医科大学学报，2011，17（4）：546-548.[4]王志强，宫彩霞，李振彬.狼疮肾炎免疫发病机制研究进展[j].疑难病杂志，2011，10（5）：398-400.[5]李洁，姚丽莉，金烈.单用他克莫司治疗微小病变性肾病综合征的临床研究[j].海峡药学，2012，24（9）：153-154.[6]郑志方，任榕娜，余自华.他克莫司在治疗儿童原发性肾病综合征中的应用[j].中国实用儿科杂志，2011，26（2）：151-153.[7]王志宏，刘蕾.他克莫司的药物相互作用研究进展[j].临床合理用药，2011，4（1）：117-119.[8]徐安平，吕军，梁艳仪，等.他克莫司治疗狼疮性肾炎的前瞻性研究[j].中山大学学报（医学科学版），2007，28（6）：683-685.[9]吴晓婵，罗福漳.他克莫司与环磷酰胺治疗弥漫增殖性狼疮肾炎的疗效比较[j].吉林医学，2012，33（15）：3208-3209.[10]时军.来氟米特联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎临床分析[j].中国误诊学杂志，2012，12（2）：277-278.[11]任琪，曾华松.来氟米特治疗狼疮性肾炎疗效和安全性的meta分析[j].中国循证儿科杂志，2011，6（2）：104-106. [12]董光富，李玲，张晓，等.来氟米特对狼疮肾炎患者外周血单个核细胞分泌细胞因子谱的影响[j].实用医学杂志，2010，26（24）：4491-4493.[13]许华，张锦生.生物制剂在狼疮性肾炎中的应用[j].中华临床医师杂志（电子版），2010，4（8）：1346-1348.[14]许圣淳，陈樱花，刘正钊，等.多靶点治疗ⅳ+ⅴ型狼疮性肾炎的长期随访[j].肾脏病与透析肾移植杂志，2012，21（2）：101-103.[15]石永兵，冯胜.狼疮性肾炎的生物靶向治疗[j].临床药物治疗杂志，2012，10（4）：18-20.[16]宋立群，谢超，张传芳，等.狼疮肾炎的治疗进展[j].医学研究杂志，2010，39（3）：132-133.[17]leandro m j，cambridge g，edwards j c，et al.b-cell depletion in the treatment of patients with systemic lupus erythematosus：a longitudinal analysis of 24patients[j].rheumatology（oxford），2005，44（12）：1542-1545.[18]温伟强，黄胜光，谭宁，等.益肾化瘀透邪方治疗狼疮性肾炎临床疗效及对并发感染的影响[j].中国中医药信息杂志，2012，19（7）：7-9.[19]陈锋斌，张政，阮诗玮.中医药治疗狼疮性肾炎进展[j].中医研究，2012，25（7）：73-75.[20]林斌.狼疮性肾炎的中医辨治探讨[j].中国中医急症，2012，21（10）：1617-1618.（收稿日期：2012-11-22）（编辑：陈春梅）。