・１２７６・及其他抑｛训生痰触前神经元传递ｉ立程中，需要突触传递埘。

ｌ胎信ｇ－在Ａ＃，Ｐ，在ＰＯＭＣ神经元如何调控ＨＧＰ尚未完全清楚。

神经元从葡萄糖氧化中得到大多数ＡＴＰ，故脑葡萄糖的感受对食物摄取，交感．冲经清胜及胄＆量消耗懒重要角管圳．大鼠第三脑室葡萄糖水平不同，改变食物摄入及其相关反应导致低血糖咖１。

第三脑室或ＭＢＨ葡萄糖乳酸盐抑制ＨＧＰ，独立于循环中胰岛素的改变阱１。

脑葡萄糖乳酸盐作用依赖乳酸盐代谢为焦葡萄糖酸盐（Ｐｙｒｕｖａｔｅ）（通过乳酸脱氢酶）。

帅ａ把转化为乙酰辅酶Ａ（经ＰｙＴｕｖａｔｅ脱氢酶）并联接中枢Ｋ（触：Ｐ）通道吲，最终使脑感受营养素作用从而调控ＨＧＰ。

ＭＢＨ感知激素及营养素及接着抑制ＨＧＰ是依赖下丘脑Ｋ（ＡｒＰ）通道神经元的高度极化脚．过度喂养引起ＩＲ，导致下丘脑调控ＨＧＰ缺陷，电生理研究提示ＬＲｂ缺乏的Ｚｕｃｋｅｒ大鼠呈肥胖及瓜，且胰岛素激活弓状核神经元的Ｋ（ＡｒＰ）通道受损∞‘。

短期过度喂养的大鼠可致肝胰岛素抵抗，但无外周（肌肉及脂肪组织）ｍ，这也是人取的模式。

在这一模式中，下丘脑对营养素及激素感知受损，而中枢抑制脂质氧化是通过抑制ＭＢＨ中的肉毒碱转化酶－１（ＣＰＴ．１）以恢复下丘脑的长链脂肪酸辅酶Ａ（ＬＣＦＡ－ＣＯＡｓ）水平及使过度喂养大鼠的食物摄取及葡萄糖稳态平衡正常化，显示了恢复下丘脑脂肪感知可能是治疗过度饮食引起的肥胖及瓜的有效途径。

细胞因子，肠促胰岛素，神经元的作用：除瘦素及胰岛素外，其他脂肪因子、肠促胰岛素（ｉｎｃｒｅｔｉｎ）及细胞园子亦参与中枢调控ＨＯＰ。

脂联素由脂肪细胞产生，是被认为有益的脂肪因子。

在瓜个体脂联素低，而在胰岛素敏感个体脂联索高，表明它具有胰岛素敏感作用［２－ａｌ。

给脂联素于第三脑室导致室旁核ＡＣＴＨ释放激素（ＣＲＩ－ｉ）表达及ＦＯＳ免疫活性，致能量消耗增加，体重及循环中葡萄糖及脂质水平减少阱１。

有报告两种脂联素受体之一ａｄｉｐｏＲｌ表达于弓状核，故有理由相信脂联素参与下丘脑调控ＨＧＰ。

抵抗素（ｇｅｓｉｓｔｉｎ）是另一脂肪因子，可致ｍ，它经中枢途径部分参与调控ＨＧＰ，输注抵抗素于ＭＢＩｄ或第三脑室增加ＨＧＰ哳１。

第三脑室内抵抗翥增加下丘脑神经肽Ｙ（ＮＰＹ）及ＡｇＰ．Ｐ表达，提示抵抗素参与下丘脑神经元调控ＨＧＰ。

给抵抗素子中枢，显著、选择性抑制高胰岛素血症对肝糖分解，但不能改变肝关键的糖异生酶（磷酸焦葡萄糖羟化激酶及葡萄糖－６磷酸酶）的表达，提示中枢抵抗素导致肿瘤坏死因子ａ、白介素－６在肝表达及细胞因子信号３（ＳＯＣＳ－３）的抑制嘲，并减少ＳＴＡＴｓ蛋白表达。

肝ＳＴＡＴｓ具有介导下丘脑信号在肝的转录作用，故肝ＳＴＡＴＳ减少对肝瓜有贡献，并增加肝ＳＯＣＳ－３表达㈨。

这些结果显示下丘脑除调控肝代谢外，尚能参与前炎性因子的内环境。

相反，细胞因子ｎ吓吨在肝细胞减少胰岛素信号，因为ＴＮＦ－《ｘ可致胰岛素受体底物分子丝氨酸磷酸化，可减少胰岛素激活Ｐ１３Ｋ的能力删。

故细胞因子能调节下丘脑调控ＨＧＰ，这是因为葡萄糖稳态平衡在炎症时明显受损，导致应激引起的高血糖症及低血糖症，细胞因子可致ＩＲ，高血糖症或低血糖症。

给ＩＬ－Ｉｐ于第三脑室，导致野生的及瓜的ｄｂ／ｄｂ小鼠长期低血糖。

Ⅲ．１Ｂ致低血糖可能部分是由于介导急性抑制ＨＧＰ。

ＴＮＦ－ａ可能在下丘脑抑制胰岛索及瘦素引起的Ｐ１３Ｋ信号剀，从而不利于白介素－６葡萄糖的稳态。

已知肠促胰岛素之一胰高糖素样Ｒ－Ｉ（Ｇｍｌ）通过ＭＢＨ调控ＨＧＰ。

Ｇ【Ｂｌ受体主要表达在ＰｏＭＣ神经元ｍ１。

若干药物治疗的靶目标是肠促胰岛素系统。

这些有益作用部分是由于下丘脑调控ＨＧＰ，现有的数据显示胃肠或脂肪组织神经元可感受营养素通过脑调控ＨＧＰ蜘。

（参考文献略，读者需要可向编辑部索取）收稿日期：２００９－１０－０９（责任编辑：王静）肠促胰岛素类制剂及二肽基肽酶抑制物的研究与临床应用进展褚建平【中图分类号】Ｒ５８７【文献标识码】Ｃ【文章编号】１６７１－０８００（２００９）１２－１２７６－０４近年来我国的疾病谱发生了重大变化，包括糖尿病在内的慢性非传染性疾作者单位：宁波市第一医院，浙江宁波３１５０ｌＯ作者简介：褚建平（１９６２～），男，浙江省宁波市人，主任医师，硕士生导师。

病严重影响了人民群众的健康。

２型糖尿病的治疗除了传统的磺脲类药物、双胍类药物及噻啶烷二酮类药物等外，出现了许多新型药物。

下面就药物治疗新进展综述如下．１肠促胰岛素及其类似物胰高血糖素样肽．１（ＧＬＰ．１）是重要的肠促胰岛素成员之一，它是由３０个氨基酸组成的多肽，主要由末端空肠、回肠和结肠Ｌ细胞分泌，是胰高血糖素原（ｐｒｏ－班位塞田医堂２ＱＱ２生１２且麓２Ｌ益ｊ臣监期ｇｌｕｅａｇｏｎ，ＰＧ）基因翻译后加工的产物。

在葡萄糖刺激下由肠段Ｌ细胞分泌的ＰＧ被裂解为肠高糖素相关胰多肽（ｇｌｉｃｅｎｔｉｎｒｅｌａｔｅｄｐａｎｃｒｅａｔｉｃｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＧＲＰＰ：ＰＧｌ～３０）和胃泌酸调节素（ｏｘ－ｙｎｔｏｍｏｄｕｌｉｎ：ＰＧ３３～６９），同时产生等分子的ＧＬＰ．１（ＰＧ７２～１０８）、ＧＬＰ－２（ＰＧｌ２６～１５８）和插入肽－２（ｍ．２）。

其中无活性的ＧＬＰ．１（１～３７）甚ＰＰＧ７２～１０５进一步水解切除６个氨基酸后产生具有生物活性的ＧＬＰ．１（７～３７），其中一部分分子Ｃ端的一个氨基酸被分解，余端被酰胺化为具有生物活性的ＧＬＰ－ｌ（７～３６）酰胺，是ＧＬＰ－Ｉ主要的天然肽，占８０％。

目前已经克隆出人类ＧＬＰ．１受体的反转录ＤＮＡ，并从毒蜥蜴毒液中提取出该受体的兴奋剂ｅｘｅｎｄｉｎ－４和抑制剂ｅｘｅｎｄｉｎ（９～３９）酰胺。

１．１ＧＬＰ－１的生理功能主要有以下几方面：（１）对胰岛的作用。

正常生理状态下，进餐后血浆中的胰岛素分泌迅速增加，而胰高血糖素水平则应迅速下降，两种激素相互协调以完成餐后高血糖的控制。

但在２型糖尿病患者中，不光餐后胰岛素分泌不足或延迟，更重要的是餐后胰高血糖素水平不但没有降低反而更高。

补充外源性胰岛素在一定程度上可以弥补胰岛素分泌上的缺陷，但餐后的高胰高血糖素水平是目前使用的降糖药物无法纠正的。

因此可以说目前所使用的降糖药物无法从根本上纠正２型糖尿病的这一病理生理特点。

ＧＬＰ・ｌ却在这方面却有其独特的作用。

ＧＬＰ－Ｉ具有葡萄糖依赖性促胰岛素、抑制胰高血糖素分泌作用：ＧＬＰ．１在胰岛ｐ细胞上有特异性受体，当ＧＬＰ－１与受体结合后，通过一系列的信号传导使葡萄糖信号转导途径中一些起关键作用的蛋白质磷酸化而促使胰岛素分泌，更重要的是这一作用是葡萄糖依赖性的，血糖愈高，作用愈强，血糖下降到一定程度时其作用消失。

这一特点既可以降低餐后的高血糖，又可避免引起严重的低血糖。

ＧＬＰ－１不仅促进胰岛素的分泌，还作用于胰岛素生物合成、基因转录的各个过程中。

另外ＧＬＰ－ｌ还能上调与胰岛索分泌相关的基因表达，如葡萄糖激酶、葡萄糖转运子．２基因等。

ＧＬＰ．１另一个重要作用是抑制胰高血糖素（ｇｌｕｃａｇｏｎ）多）＂泌，尽管目前对其具体调节机理尚不清楚，但这已被大量试验所证实。

与目前所使用的降糖药物相比，ＧＬＰ．１不仅在一定程度上弥补了２型糖尿病患者餐后胰岛素分泌的不足或延迟，更是纠正了餐后的高胰高血糖素水平，从而使血糖控制能够更好地符合正常生理特点。

研究还发现，ＧＬＰ－ｌ能够刺激大鼠胰岛Ｄ细胞和胰岛细胞培养物分泌生长抑素。

而目前最为引人关注的是ＧＬＰ－１还具有促进胰岛Ｂ细胞增殖、新生及抑制其凋亡的作用，因为这一作用的发现将有可能逆转２型糖尿病的进程，这更是目前使用的降糖药物所不具备的功能。

（２）抑制胃动力和胃酸分泌。

ＧＬＰ．１通过迷走神经的介导，抑制胃动力和胃酸分泌，延迟胃排空，并可阻滞肠道平滑肌活性，减少肠道运输，抑制食物的酶性分解，从而减少对营养的吸收利用，降低血糖浓度。

（３）增加饱腹感，抑制食欲。

研究发现在正常人体中注入略超生理剂量的ＧＬＰ－１能够显著提高研究对象的饱食感，减少其对食物的摄取。

这种作用在非糖尿病肥胖者及患有２型糖尿病的肥胖者中也被证实。

（４）对心血管的效应。

近期还有研究发现，ＧＬＰ．１改善了合并冠脉病变的２型糖尿病患者的血管内皮功能Ⅲ。

动物实验中发现，ＧＬＰ．１能舒张大鼠股动脉环，这种作用呈剂量依赖性，且不依赖血管内皮和一氧化氮。

’。

ＧＬＰ－ｌ的这种独立于代谢控制的血管调节功能无疑为２型糖尿病大血管病变的防治展现了一个美好的前景。

（５）对神经系统的影响。

Ｄｔｔｒ－ｉＩ培等０１对脑室内注入ＧＬＰ－１的小鼠研究发现，ＧＬＰ．１能够提高小鼠的认知能力，并表现出了对神经元的保护作用。

１．２ＧＬＰ．１类似物在生理状态下由于ＧＬＰ．１能被二肽基肽酶ＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）迅速降解，ＤＰＰ．ＩＶ将ＧＬＰ－ｌ从Ｎ端第２位丙氨酸处水解掉２个氨基酸，使其转变为无活性的ＧＬＰ－１（９～３６）酰胺和ＧＬＰ・１（９～３７），所以其半衰期仅有短短的几分钟，这极大地限制了ＧＬＰ—ｌ在临床上的应用。

因此如何延长ＧＬＰ－ｌ的生理作用时间而又不影响其生理功能成・１２７７・为临床研究的热点，如对ＧＬＰ－ｌ类似物的研究。

ＧＬＰ－ｌ类似物或是通过对ＧＬＰ－１结构的改造，或是与ＧＬＰ．１具有结构上的同源性，因此克服了ＤＰＰ－ＩＶ的降解，延长了其半衰期时间。

尽管存在结构上的差异，但ＧＬＰ－１类似物具有与天然ＧＬＰ－ｌ同样的生理功能。

在血糖调节方面ＧＬＰ．１类似物同样能够呈葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空，抑制食欲和摄食等。

大量的临床试验已初步证实了ＧＬＰ－ｌ类似物除能够良好地控制血糖外（降低ＨｂＡｌＣ），还能够减轻患者的体重，甚至在一定程度上改善胰岛１３的功能，目前已经在动物模型中证实ＧＬＰ－ｌ及其类似物有促进胰岛１３细胞增殖、新生及抗胰岛１３细胞凋亡的功能。

目前在２型糖尿病治疗中研究较多的几种ＧＬＰ－１类似物有：（１）Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ。

礼来公司研发的Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ目前已获美国ＦＤＡ批准用于二甲双胍、磺脲类药物不能理想控制血糖的２型糖尿病患者的治疗。

Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ是人工合成的ＯＸｅｌｌ－ｄｉｎ－４，后者最初由毒蜥蜴唾液中分离得到。

ｅｘｅｎｄｉｎ－４含有３９个氨基酸，具有５３％的氨基酸序列与人类ＧＬＰ－１一致。

２型糖尿病患者皮下注射ｅｘｅｎａｔｉｄｅ后约２ｈ达到血药峰浓度，其半衰期约２．４ｋ药理作用持续约６ｈ，主要通过肾脏代谢。

目前推荐ｅｘｅｎａｔｉｄｅ的剂量使用方法是：第１个月皮下注射５嵋，ｂｉｄ。

之后ｌＯｌａｇ，ｂｉｄ。

其主要副作用是轻中度的恶心，主要发生在使用的初期。

已有大量的临床试验证实ｅｘｅｎａｔｉｄｅ在治疗２型糖尿病中的价值。

ｅｘｅｎａｔｉｄｅ能够促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素水平，那它会不会影响正常生理状态下机体对低血糖的调节呢？对１２个健康志愿者的试验结果显示：在正常血糖水平时，ｅＸｅｌｌａ＊ｔｉｄｅ组胰岛素分泌是对照组的３倍。