产生胞内内信号分子或蛋白激酶级联反应


活化核内转录因子或诱导转录因子表达
细胞进入细胞周期进程，导致细胞增生
28

细胞癌基因的活化
–
正常的原癌基因转变为具有使细胞转化功能的
癌基因的过程
–
– –
活化的分子机制
基因的自身突变---缺失、插入、替换等 基因扩增---增加基因拷贝数----表达产量增加
29
看家基因
– 维持细胞正常生理功能、调节细胞生长与增生 – 编码的蛋白产物
生长因子、生长因子受体、信号转导分子、转录因子、
细胞周期蛋白等
26
–
是细胞生长的必需基因，生理功能是调节细胞
的生长和分化
– 基因突变后导致肿瘤的发生——癌基因的激活
27
细胞增生过程

生长因子与受体结合


结合复合物活化细胞内信号转导蛋白
抑癌基因失活
凋亡基因失调
细胞增生>细胞死亡 肿瘤细胞
15
细胞增殖调控失衡——肿瘤

癌基因——基因编码产物能够促进肿瘤的 发生与发展

抑癌基因——基因编码产物能够抑制肿瘤 的发生与发展
16
癌基因

存在于细胞内或病毒内，编码产物能促使正常 细胞恶性转化---- 发生恶性突变的基因

病毒癌基因 ---- 存在于反转录病毒基因
pRb的磷酸化状态与细胞周期
38
视网膜母细胞瘤基因的作用机制

pRb负调节细胞周期的作用是通过与转录因子 E2F-1的结合而实现的 G1期 Rb蛋白
阻止细胞进入S期
E2F-1 DNA
S期
Rb蛋白 E2F-1
P
Rb蛋白磷酸化后，与E2F-1 分离，细胞自由进入S期。
DNA
39
mRNA
其它基因

41
(二)癌基因、抑癌基因和细胞凋亡
癌基因 细胞增殖 抑癌基因 癌基因 抗凋亡基因 抑癌基因 促凋亡基因
组织中 细胞数量
促凋亡基因 细胞死亡 抗凋亡基因
42
癌基因、抑癌基因和凋亡基因在肿瘤发生中的协同作 用
细胞增殖
肿瘤的发生是一个多步骤的过程
癌基因 抑癌基因
细胞数量的稳定
细胞死亡
凋亡 正常向恶性细胞转化
肿瘤及其他细胞增生性疾病 的分子机制
1
细胞的增殖与细胞凋亡

正常
–
细胞的增殖与凋亡存在着一个平衡的状态 平衡破坏，细胞进入无限增生，形成疾病

异常
–
2
正常细胞周期： 静止期（G0） 间期（G1、S、G2）
分裂期（M）
3
4

细胞凋亡
–
细胞生理性死亡，特定基因的程序性表达而介
导的细胞死亡
–
正常生物个体发育过程中一个程序性的环节， 以此维持在不同的环境下组织中细胞数目的平 衡
抗凋亡
43
抑癌基因 癌基因 细胞凋亡
细胞增殖
44
本章节要点

细胞凋亡 病毒癌基因、细胞癌基因、抑癌基因、细胞癌
基因的活化

细胞癌基因与病毒癌基因的差别
细胞癌基因活化的机制
45
病毒RNA
RNA
逆转录酶
DNA前病毒
DNA
c-onc
DNA
V-onc
24
–
真核生物内含子的结构基础，相应病毒癌基因 无内含子
–
表达的蛋白质功能有差别
病毒癌基因的编码序列有突变，其表达的蛋白质有
很强的对细胞进行转化的活性
细胞癌基因表达产物具有正向调节细胞增殖的作用
25

细胞癌基因的功能
– 基因序列的高度保守、功能相同----
–
肿瘤
11
12
13
肿瘤细胞增生性的分子机制

基因突变
– 原癌基因活化或抑癌基因失活 – 促凋亡基因失活或抑凋亡基因功能增加 – DNA修复基因失活-----
引起细胞增生及凋亡
平衡失调
14
正常细胞
DNA损伤 DNA修复 DNA损伤
DNA修复基因失活 DNA修复失败
体细胞基因突变
原癌基因活化
DNA修复缺陷 抑癌基因失活

如损伤不能修复，则让细胞进行凋亡，避免产生 恶变的细胞
– 基因突变会引起肿瘤
–
P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性(60%)最高的基因
36


RB基因
第一个被发现的抑癌基因 它的功能与它处于磷酸化状态及与其它蛋白质的结合有
关

控制细胞在G1----S期之间 基因突变-----引发肿瘤
37

恶性肿瘤细胞中相应基因应有所改变，包括点突 变、片段缺失或表达缺陷
在该基因缺陷的恶性肿瘤细胞中导入野生型 (正 常)基因将部分或全部抑制恶性表型

32
抑癌基因存在的依据

肿瘤与正常细胞融合，或在肿瘤细胞中导入正常 细胞的染色体，都可获得无致癌性的杂合细胞， 提示正常的细胞中可能有抑制肿瘤的基因存在。
5
–
诱因
细胞凋亡的时相与形态变化
不可逆转位点
凋亡信号
隐性时相
审判阶段 定型阶段
执行时相
形态改变
核浓缩、染色体断裂、细胞体积缩小、凋亡小体
6
7
– 细胞凋亡的关键分子-----胱天蛋白酶
酶原形式 级联活化激活
酶原 酶原激活
8
9
细胞凋亡 细胞增殖
10
细胞增生性疾病

成熟的个体细胞增生速度超过细胞死亡的速度引 起的疾病

DNA修复基因 抑癌基因中的一种


被动的调节细胞增殖
调节细胞凋亡的基因 – 基因的过度表达 细胞死亡减少
40
癌基因与抑癌基因在肿瘤发生中的作用
(一)细胞癌变的多基因协同

正常细胞的癌变是多基因、多步骤突变的过程，涉 及上述直接及间接影响细胞增生及死亡的基因之间 的协同作用 单一的癌基因自身不能转化正常细胞；为了转化的 发生，需要发生多种事件，而且只有癌基因的某种 搭配才能致癌
原癌基因
----
细胞中的癌基因
17

病毒癌基因
– 在体外能转化细胞，体内能使宿主产生肿瘤的
基因-----癌基因（v-src)
– 它不是编码病毒的结构成分，对病毒复制（生
命周期）也没有作用
18
病毒基因组结构
长末端 重复序列 正常的病毒基因 癌基因
LTR gag
pol
env
src
LTR
调节和 产生病毒 产生反转录 产生病毒 产生酪氨酸 启动转录 核心蛋白 酶和整合酶 外膜蛋白 激酶

至今发现30多种抑癌基因，其中两个典型而又重 要的基因是：编码Rb蛋白质和p53蛋白质的基因
33
抑癌基因的功能

诱导细胞分化，维持基因组稳定，促发诱导细 胞凋亡

对生长起负调控作用，能抑制细胞的恶性生长
如发生突变，不能表达正常产物或编码产物活 性受到抑制，细胞增值调控失衡，引发肿瘤

产物功能多样化 P144
34

p53基因
– 染色体定位，11个外显子，编码53KD肽链 – 其产物是同源四聚体的活性形式 – 表达产物是一种核转录因子，直接影响靶基因
转录，使细胞周期停滞。
（靶基因编码产物
p21是特异的细胞周期抑制物）
P53蛋白可促进细胞凋亡----抑制抗凋亡信号、抑制
抗凋亡作用
35

终效应 阻止DNA受损的细胞停留在G1，有足够的时间进 行DNA修复
19

细胞癌基因
– 存在与正常宿主细胞中的与病毒癌基因同源的
基因-----原癌基因(c-src)
– 促进正常细胞的生长、增殖、分化和发育
20
病毒癌基因与细胞癌基因的差别
21
原癌基因与病毒癌基因的关系
22
RNA 病毒感染宿主 逆转录
表达蛋白质 包装成病毒颗粒 再次感染宿主 肿瘤
23
RNA病毒粒子
–
DNA重排/染色体易位----基因序列交换-----产物功能改
变
–
病毒基因启动子插入及增强子的插入
多种活化机制的协同
30
抑癌基因

其编码产物起着抑制细胞增殖信号转导，负性调 节细胞周期Fra bibliotek抑制细胞增殖的作用

与癌基因是相互制约，相互协调 抑癌基因的丢失，会导致肿瘤的发生
31


具备条件 在癌的相应正常组织中必须有正常的表达