*********CTD格式申报资料一、目录3.2.P.1 剂型及产品组成3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药3.2.P.2.1.2 辅料3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1 处方开发过程3.2.P.2.2.2 制剂相关特性3.2.P.2.3 生产工艺的开发3.2P.2.3.1 小试工艺筛选3.2P.2.3.2 中试生产工艺筛选3.2P.2.3.3 生产工艺总结3.2P.2.3.4 关键工艺参数控制3.2P.2.3.5 生产工艺变化汇总3.2P.2.3.6 批分析汇总3.2.P.2.4 包装材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生产3.2.P.3.1 生产商3.2.P.3.2 批处方3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5 工艺验证和评价3.2.P.4 原辅料的控制3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1 质量标准3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的验证3.2.P.5.4 批检验报告3.2.P.5.5 杂质分析3.2.P.5.6 质量标准制定依据3.2.P.6 对照品3.2.P.7 稳定性3.2.P.7.1 稳定性总结3.2.P.7.2 上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.7.3 稳定性数据二、申报资料正文3.2.P.1 剂型及产品组成（1）本品为淡黄色或类白色片，规格为50mg，单位剂量产品的处方组成，各成分在处方中的作用以及执行的标准见表3.2.P.1。
表3.2.P.1 产品组成成分用量百分重量作用执行标准微晶纤维素淀粉6026适量69.4030.080.52填充剂填充剂黏合剂中国药典2010年版中国药典2010年版中国药典2010年版（2）本品无专用溶剂。
（3）本品采用PVC 铝塑包装，外加聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋。
3.2.P.2 产品开发*********是德国拜耳开发上市的首个口服苷酶抑制剂，1990年首先在德国上市。
于1998年进入我国，商品名为“*********”。
我公司以“*********”为对照药品，研制了*********片，规格为50mg ，按照国家药品注册分类，属于化学药第6类已有国家标准品种。
3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药*********化学名称为： 化学结构式为：分子式： 分子量：*********为白色或类白色无定形粉末，在水中极易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中极微溶解，在乙腈和丙酮中不溶。
本品应密封、避光、在阴凉处保存。
3.2.P.2.1.2 辅料“*********”处方中所用的辅料为：微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁、二氧化硅。
本品处方参照“*********”，除加入粘合剂羟丙甲基纤维素外，其他辅料均与上市对照药“*********”一致，辅料相容性试验结果显示羟丙甲基纤维素对活性成分无明显影响。
3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P.2.2.1 处方开发过程为尽量保证研制品与上市药品安全、有效性一致，我们对上市样品进行了全********* 二氧化硅50 2.535.71 1.79活性成分 助流剂中国药典2010年版 中国药典2010年版面的考察及评价，并全面考察原料的性质。
（1）辅料相容性试验取*********原料，分别与填充剂微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉；崩解剂低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、；粘合剂PVPK30、、HPC；润滑剂硬脂酸镁、、磷酸二氢钙、按一定比例混合，分别置60℃、相对湿度为75%和4500±500Lx 强光条件下，于10天后取样测定，进行辅料相容性试验，选择不影响制剂特性的辅料，结果见表3.2.P.2.2-2。
表3.2.P.2.2-2 辅料相容性试验结果试验结果表明。
（2）上市样品考察及其结果评价上市药品来源：我们对上市样品进行了全面考察，结果见表3.2.P.2.2-2~表3.2.P.2.2-6，图3.2.P.2（见附件7）。
对照品来源：中国药品生物制品检定所（批号：100808-200501）,含量：95.2%（按照干燥品计算）。
表3.2.P.2.2-2 上市样品考察结果表3.2.P.2.2-3 上市样品溶出曲线及均一性（溶出介质：水）表 3.2.P.2.2-4 上市样品溶出曲线及均一性（溶出介质：0.1mol/L 盐酸）表3.2.P.2.2-5 上市样品溶出曲线及均一性（溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液）结果评价及分析：（3）制备方式的选择本品每片含*********50mg，采用半干式颗粒压片工艺，先将微晶纤维素与淀粉混合均匀后，加1%羟丙甲基纤维素水溶液制粒，然后与主药与二氧化硅混合均匀，再加硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
（4）黏合剂的选择由于原料热敏且极易溶于水，在处方中占的比例很大，不宜采用湿法制粒，故采用原料外加的方式，即半干式颗粒压片法，先制备辅料颗粒，然后将药物粉末和空白颗粒混合后压片。
选择不同黏合剂，对微晶纤维素、淀粉制粒，分别考察空白颗粒的成型性以及流动性。
结果见表3.2.P.2.2-7。
表3.2.P.2.2-7 黏合剂的选择结果分析：（7）填充剂用量的选择固定填充剂用量，以微晶纤维素、淀粉为填充剂，调整微晶纤维素与淀粉用量，以1%羟丙甲基纤维素水溶液为黏合剂制粒，外加原料药后压片，考察片剂的外观、可压性、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度。
结果见表表3.2.P.2.2-8。
表3.2.P.2.2-8 填充剂用量的选择结果分析（8）润滑剂用量的选择在处方10基础上，调整硬脂酸镁的用量，考察润滑剂的用量，结果见表3.2.P.2.2-9。
表3.2.P.2.2-9 润滑剂用量的选择结果分析：（10）处方优化填充剂比例微调在处方16的基础上，微调填充剂的比例，考察外观、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度，结果见表表3.2.P.2.2-11。
表3.2.P.2.2-11 处方优化结果分析：3.2.P.2.2.2 制剂相关特性（1）溶出度比较研究选择处方18，分别以水、0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，测定溶出曲线，结果见表3.2.P.2.2-12～表3.2.P.2.2-14。
表3.2.P.2.2-12 自制样品溶出曲线及均一性（溶出介质：水）表3.2.P.2.2-13 自制样品溶出曲线及均一性（溶出介质：0.1mol/L盐酸）表3.2.P.2.2-14 自制样品溶出曲线及均一性（溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液）（2）影响因素比较研究取处方18所制得的*********片以及上市样品适量，分别置培养皿中，置4500±500Lx的强光、相对湿度为92.5%以及75%的干燥器、60℃烘箱的不同环境中，分别于5、10天后取样观察表3.2.P.2.2-15 自制样品影响因素试验（批号：100405）表3.2.P.2.2-16 上市样品影响因素试验（批号：117315）结果分析：3.2.P.2.3 生产工艺的开发（1）混合时间考察取处方18试验中加入二氧化硅整粒后的颗粒，置混合器中，加*********原料，混合均匀后，再加入硬脂酸镁混合均匀，分别在加入硬脂酸镁后的5、10和15分钟在混合器中五个不同部位取样，考察原辅料最佳混合时间，结果见表3.2.P.2.3-1。
表3.2.P.2.3-1 混合时间的考察结果分析：（2）硬度调节选择处方18中总混后的颗粒，分别调整压力压片，考察片子不同硬度对溶出度的影响，结果见表3.2.P.2.3-2。
表3.2.P.2.3-2 片子硬度考察结果分析：（3）烘干温度及烘干时间考察由于本品的制备工艺初步设计为填充剂与黏合剂先制粒，再与主药和其他辅料混合，因此取制粒软材，过16目筛网，湿颗粒分别于55℃，65℃，75℃条件下干燥，考察物料最佳烘干工艺，结果见表3.2.P.2.3-3。
表3.2.P.2.3-3 烘干温度及烘干时间的考察结果分析：3.2.P.2.3.3生产工艺总结3.2.P.2.3.4关键工艺参数控制表3.2.P.2.3-6 关键工艺参数控制表3.2.P.2.3.5生产工艺变化汇总表3.2.P.2.3-7 生产工艺变化汇总3.2.P.2.3.6批分析汇总汇总了质量研究三批，稳定性三批（工艺验证批）的批号、生产时间、生产地点、批规模和分析结果，结果见表3.2.P.2.3-8。
表3.2.P.2.3-8 批分析汇总3.2.P.2.4 包装材料/容器（1）包材类型、来源及相关证明文件：包材相关证明文件见附件1。
（2）包材的选择依据。
同15#（3）选用包材的支持性研究。
无3.2.P.2.5 相容性无3.2.P.3 生产3.2.P.3.1生产商3.2.P.3.2批处方生产规模产品的批处方组成及各成份执行的标准见表3.2.P.3.2。
表3.2.P.3.2 生产规模产品的批处方组成3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图（2）工艺描述：（3）主要的生产设备表3.2.P.3.3-1 水处理及空调设备表3.2.P.3.3-2 固体制剂生产及包装设备(4) 拟定的大生产规模：50万片。
3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制表3.2.P.3.4-1关键步骤及其工艺参数控制范围3.2.P.3.5 工艺验证和评价工艺验证方案，工艺验证报告、批生产记录样稿以和上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书参见附件2～5。
3.2.P.4 原辅料的控制表3.2.P.4 原辅料信息3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1 质量标准表3.2.P.5.1 质量标准方法控制列表3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.2.1性状检查方法：3.2.P.5.2.2鉴别检查方法：试验操作：3.2.P.5.2.4含量均匀度检查方法：HPLC法试验操作：计算公式：3.2.P.5.2.5有关物质检查方法：HPLC法试验条件：（4.6*250mm，5μm）,月旭材料科技（上海）有限公司色谱柱：XB-NH2VWD检测器，检测波长210nm柱温：35℃流动相：进样量：系统适用性试验：试验操作：计算公式：3.2.P.5.2.6溶出度检查方法：HPLC法试验条件：溶出介质：1000ml 水转速：每分钟75转取样时间：30分钟时色谱条件：（4.6*250mm，5μm）安捷伦色谱柱：ZORBAX Eclipse P lus C18VWD检测器，检测波长210nm流动相：试验操作：3.2.P.5.2.7微生物限度检查方法：微生物限度检查法试验操作：3.2.P.5.2.8含量测定检查方法：HPLC法试验条件：同有关物质项下试验操作：计算公式：3.2.P.5.3 分析方法的验证方法学验证结果汇总：表3.2.P.5.3-1 有关物质方法学验证结果表3.2.P.5.3-2 溶出度方法学验证结果表3.2.P.5.3-3 微生物方法学验证结果表3.2.P.5.3-4 含量测定方法学验证结果3.2.P.5.3.1样品信息表3.2.P.5.3-5 方法验证用样品信息3.2.P.5.3.2性状取本品，自然光下目测，结果见表3.2.P.5.3-6。