作用机制
• 受体介导的基因效应---经典途径 • 受体介导的非基因效应 • 细胞膜受体(mGR)介导的生化效应 • 大剂量糖皮质激素与低亲和力受体
细胞浆
细胞核
糖皮质激素受体介导的基因效应
不同剂量时的作用机制不同
• 受体介导的基因效应---经典途径
泼尼松10-12mol/L
• 受体介导的非基因效应
泼尼松10-9mol/L， > 200mg/d
• 细胞膜受体(mGR)介导的生化效应
泼尼松10-4mol/L
• 大剂量糖皮质激素与低亲和力受体
• 定义
• 分泌和调节 • 药理作用 • 作用机制 • 药代动力学
• 分类和选择
• 临床应用注意事项 • 用药方法 • 激素治疗反应的判断 • 在肾脏病的应用
不同糖皮质激素 免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性
Langhoff等的研究表明，甲泼尼龙免疫抑制强度优于其他种类激素
甲泼尼龙＞地塞米松＞氢化可的松＞泼尼松龙 ＞可的松 11 2.2 1 0.6 0 比较了不同激素体外抑制人外周血淋巴细胞及Th细胞的效果
Erik Langhoff et al. Int. J. Immunopharmac, Vol 9,No.4,469-473,1987
药理作用
对代谢的影响 • 糖
√ 外周组织对葡萄糖的摄取和利用↓ ，糖元异生↑ √ 血糖升高，糖耐量下降
• 蛋白质
√ 抑制合成，促进分解 √ 皮肤变薄，伤口不易愈合 √ 肌肉质量减少，肌萎缩 √ 骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞
药理作用
• 脂肪
√ 脂肪分解↑，血游离脂肪酸浓度↑ √ 脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪 增多,―满月脸”、“水牛背”
糖皮质激素的基本结构
21 20 CH3
CH2OH C=O O
17
H O
11
16
H
CH3
19
9
O
3 6
21碳的四环结构
分子结构改变对糖皮质激素作用的影响很大 如:C 1 = C2双键结构, C 11羟基基团, C 6甲基基团, C 9氟化
蛋白结合 盐皮质激素性质 糖皮质激素性质 糖代谢影响 代谢转化速度 需肝脏转化 作用部位效应
CRH
ACTH
GC
刺激内源性糖 皮质激素合成 和分泌
内源性糖皮质激素的昼夜节律
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• 分泌和调节 • 药理作用 • 作用机制 • 药代动力学
• 分类和选择
• 临床应用注意事项 • 用药方法 • 激素治疗反应的判断 • 在肾脏病的应用
药理作用
• 糖皮质激素作用广泛而复杂 • 随剂量不同而有差异 √ 生理情况---影响物质代谢过程 √ 药理剂量---抗炎、免疫抑制等作用
肯達爾 Edward Calvin Kendall (1886—1972) 美國Mayo Clinic
賴希斯坦因 Tadeus Reichestein ( 1897—1996) 瑞士巴塞爾大學
亨奇 Philip Showalter Hench (1896—1965） 美國 Mayo Clinic
1950诺贝尔生理/医学奖
免疫抑制作用—T细胞
• 引起T 细胞减少
T细胞再分布至骨髓 凋亡——未成熟、新活化细胞
• 抑制T 细胞的抗原递呈
抑制巨噬细胞合成IL-1 抑制MHC II类抗原的表达
• 抑制T 细胞的活化
抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干扰素等
免疫抑制作用—B细胞
• 抑制B细胞的增殖 在B细胞受刺激前或刚受刺激时 • 抑制抗体的产生、促进抗体降解 大剂量时 对 B 细胞的作用相对较弱
• 水电解质
√ 水、钠排泄减少 √ 钾、钙排泄增多
以上作用与剂量、疗程、药物种类和 用药方法等有关
药理作用
抗炎和免疫抑制作用
抗炎作用
对炎症各个环节都有作用
• 降低毛细血管通透性，促使水肿消退
• 抑制趋化作用和炎症细胞浸润
• 抑制吞噬• 抑制缓激肽、中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶 的作用
糖皮质激素的合成
胆固醇
雄激素样类固醇 糖代谢 免疫 炎症
皮质类固醇
糖皮质激素
盐皮质激素
水、电解质代谢
• 定义
• 分泌和调节 • 药理作用 • 作用机制 • 药代动力学
• 分类和选择
• 临床应用注意事项 • 用药方法 • 激素治疗反应的判断 • 在肾脏病的应用
合成和分泌的负反馈调节
• 正常情况下，人体每天合成和分泌20mg 皮质醇 下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴（HPA）
不同糖皮质激素制剂的比较
抗炎 等效 作用 剂量 考的松 0.8 25 氢化考的松 1.0 20 泼尼松 3.5 5 泼尼松龙 4.0 5 甲泼尼龙 5.0 4 曲安西龙 5.0 4 倍他米松 25 0.60 地塞米松 30 0.75 半衰期 作用时间 （min） （h） 30 8~12 90 8~12 60 12~36 200 12~36 180 12~36 120~>300 12~36 100~300 36~54 100~300 36~54 保钠 作用 2.0 2.0 1.0 1.0 0 0 0 0
糖皮质激素在药物研究和临床治疗历史上
具有里程碑意义
• 定义
• 分泌和调节 • 药理作用 • 作用机制 • 药代动力学
• 分类和选择
• 临床应用注意事项 • 用药方法 • 激素治疗反应的判断 • 在肾脏病的应用
• 定义
• 分泌和调节 • 药理作用 • 作用机制 • 药代动力学
8章
10章
• 分类和选择
• 临床应用注意事项 • 用药方法 • 激素治疗反应的判断 • 在肾脏病的应用
• 定义
• 分泌和调节 • 药理作用 • 作用机制 • 药代动力学
• 分类和选择
• 临床应用注意事项 • 用药方法 • 激素治疗反应的判断 • 在肾脏病的应用
糖皮质激素的定义
• 糖皮质激素（Glucocorticoid,GC） • 由肾上腺皮质束状带合成和分泌，包括 一类激素 • 化学结构特征是具有21个碳原子的典型 的固醇结构，其代表是皮质醇
• 糖皮质激素临床应用广泛，是治疗很多 疾病包括肾脏疾病的重要手段 • 免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机 制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾 脏疾病的基础
• 糖皮质激素种类较多，作用明确，副作 用明显
• 糖皮质激素的应用应有严格的指征，必 须规范糖皮质激素的使用
糖皮质激素的问世 ---一个新的治疗时代的开始