转移酶、环氧化物水解酶等 * 2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程 * 酶多态性：
UGT（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）为葡萄糖醛酸结合的催化酶。 Gilbert，Crigler-Najjar综合征，均是UGTIAI基因异常、结合障碍而形 成黄疸。
NAT（N-乙酰基转移酶） NAT2活性低下，异烟肼肝损发生率高，有重 症化倾向。
药物性肝病
药物性肝病背景
药物性肝病易感性：可以在以往没有肝病史的健康者， 更容易发生在原来就有严重肝病的病人。
药物性肝病表现：与人类所有的自然发生的肝脏疾病 相似。一种药物可以引起不同表现，几种药物也可以 引起相同表现
药物性肝病流行病学
800种以上的药物和化学毒素可引起明确的药物性肝病 草药同样可以导致严重的药物性肝病。（40％） 药物引起的肝病或肝毒性占各种肝病的10%。 相当一部分临床无症状，只有肝生化异常，被忽略； 亚临床型的药物性肝损伤的发生率远比有症状的药物
（奥美拉唑诱导P450-I A 酶,在前致癌物生物转化中可能增加危险性）
* 二种药物竞争一种酶结合位点，导致亲和力低的药物代谢速度减慢，作用
时间延长。
（红霉素、酮康唑能竞争性结合P450-Ⅲ-A酶位点，同时应用时环孢素的血药 浓度水平将上升）
2相药酶—结合反应酶
* 2相药酶的主要作用为结合反应，为1相代谢产物提供葡萄 糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团 * 参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸
雌激素
酮康唑
双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯 氟西林
发生率（1/100,000例病人)
200-2000 10-25 5-50 1-10
阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特 0.5-3 比萘酚、双氯西林
米诺环素
0.1-1
姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514
中山医院急性药物性肝损临床调查
性肝病更多见
流行病学
国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例 的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热
15% 药源性肝损
85%
流行病学
一般人群中10％、老年人群中30～40％的肝炎为药物性肝损害
药物性肝损害所占比例（一般人群）
药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）
药物性肝损害 10％
药物分类
例数
发生率（％）
中草药
35
抗肿瘤药
23
激素类药
21
心血管药
15
解பைடு நூலகம்镇痛药
13
抗生素
12
抗结核药
9
免疫抑制剂
7
抗真菌药
5
镇静及抗精神病药
5
其他
5
总计
150
23.3 15.3 14.0 10.0 8.7 8.0 6.0 4.7 3.3 3.3 3.3 100
病因与发病机制
一、肝脏的药物代谢
肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”。 不是“灭活”或“解毒”而是“处理”？
2004 23.9%
2005 24.0%
药物性肝病流行病学
每种药物造成药物性肝损害的概率为1/1万～10万；
引起肝脏损害的药物最常见的有：抗生素（包括抗真 菌药）、降血糖类药 、抗甲亢药、镇静、抗惊厥药， 非甾体类抗炎药(NSAID) 、抗结核类 、抗肿瘤药
几种药物引起肝病的发生率
药物
异烟肼、氯丙嗪、丹曲林
通常PM者常规药量可出现不良反应，与EM比较, AUC可提高10～100倍。
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
* CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。 * 通过增强P450酶系统，导致毒性代谢产物增加。
（乙醇、异烟肼能诱导P450-ⅡE1酶，该酶能代谢乙酰氨基酚成为毒性代谢产 物，因此同时应用可增加对乙酰氨基酚的毒性）
药物性肝损害机制
中毒性：
可预测， 直接，间接， 剂量依赖，可复制
特异体质性：
不可预测性， 非剂量依赖，不可复制 分为：过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状
代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态性相关
直接毒性作用
不再使用了的“毒药”，如：锑剂
* 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物
* 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）
活性代谢产物
排除
谷胱甘肽-S-转移酶, 环氧化酶
第二相反应 葡萄糖醛酶
非免疫机制
（结合）
谷胱甘肽（GSH）
高水溶性代谢物
坏死/凋亡
免疫机制
适应
排泄
活性代谢产物的核心作用
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
* CYP450是参与药物代谢和产生毒性代谢产物的主要酶类 *与药物代谢关系比较密切的是3组：P450 Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ
、
斑蝥
无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市
药物肝脏代谢过程 I 相反应(代谢)：氧化、还原、水解（非极性→极性） II相反应（生物转化）：结合（与供体）→水溶性 III相反应：分泌（分子量>200） 胆汁
肝脏的药物代谢
脂溶性药物
药物的肝毒性机制
第一相反应
（氧化、还 原）
P450细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
药物
P450
安全代谢途径 第1、2和3相
CYP1A, CYP2C, CYP2D, CYP2E 和 CYP3A * CYP450具有遗传多态性. * 多态性是一种单基因性状，CYP450酶特异性基因发生改变（点突变、缺失
、插入），与药物代谢酶活性密切相关 由于遗传多态性，药物代谢表型不同 EM：强(正常)代谢型（extensive) PM：弱(慢)代谢型(poor metabolizer) IM：中间代谢型(intermediate) UM：超快代谢型(ultra rapid)
上海中山医院2000年－2005年ADILD调查
急性药物性肝病构成比呈逐年上升趋势
急性药物性肝病/急性肝损（%）
30 25 20 15 10
5 0
2000
2001
2002
2003
2004
2005
住院诊断
急性药物性肝病/急性肝损伤 （%）
2000 7.1%
2001 10.2%
2002 15.8%
2003 22.1%
药物性肝损害 30－40％
其它肝炎 90％
其它肝炎 60－70％
流行病学
美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引 起，病死率高达50％
药物性 15-25％
50% 死亡
因黄疸住院的病人中有2％～5％是由于药物引起的. 近年来随着各种新药的广泛应用以及多种药物的联合 应用增多，药物性肝病的发病率逐年增高。