性率相比 ,与 IA2 - Ab 联合检测阳性率无明显提高[13] 。由 此得知 ,在速发性 1 型糖尿病和 L ADA 患者中 GADA , ICA 阳性率不同 ,联合检测可有助于诊断[14、15] ,据英国前瞻性糖 尿病研究 (U KPDS) 报导[5] 2 型 DM 初诊时的 GADA 阳性预 示以后需胰岛素治疗的可能行增加 ,在 GADA 阳性的患者 中如果辅以 ICA 检查这种可能性进一步加大 。
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·综 述 ·
青 海医药杂志2005年第35卷5期
谷氨酸脱羧酶抗体和胰岛细胞抗体测定的临床意义
青海 大 学 附 属 医 院 内 分 泌 科 (810000) 赵成玉综述 青海大学附属医院干部保健科 (810000) 高继东校审
胰岛自身抗体作为胰岛β细胞免疫损伤的特异性指标 , 是区别 1 型糖尿病和 2 型糖尿病的重要标志 。目前已发现 的与 1 型糖尿病有关的胰岛自身抗体有胰岛素抗体 ( IAA) 、 谷氨酸脱羧酶抗体 ( GADA) 、胰岛细胞抗体 ( ICA) 、羧基肽酶 - H 抗体 (CP H - Ab) , 蛋白酪氨酸磷酸酶抗体 ( IA2 - Ab) 。 但研究较多的主要有谷氨酸脱羧酶抗体和胰岛细胞抗体 。
ROLL 等报告 1 型糖尿病一级亲属中 GADA 阳性率约 为 15 % ,其中约 1/ 3 在 6 个月～18 个月后发展成糖尿病 ,故 它可以预报 1 型糖尿病 。Aanstoot 等对 2805 例儿童随访 11. 5 年的前瞻性研究发现 , GADA 阳性对预测 1 型糖尿病 的灵敏度为 71 % ,因此 ,在 1 型糖尿病一级亲属中辅以 GA2 DA 检查可及时了解易感人群 ,进行干预治疗 。
在成人隐匿性自身免疫性糖尿病 (latent autoimmune di2 abetes mellit us in adult s ,L ADA) 发病初期临床特点酷似 2 型 糖尿病 ,表现为起病缓慢 ,早期不需要胰岛素治疗 ,为成年发 病 。但发病机制不同于 2 型糖尿病 ,即自身免疫胰岛炎所 致 ,在短短数年内胰岛β细胞功能进行性下降 ,需依赖胰岛 素治疗 ,实际上为 1 型糖尿病 。GADA 作为胰岛自身免疫的 标志 ,为 L ADA 诊断的免疫学指标 ,其灵敏度为 76 % ,特异 性约为 88 %。据英国前瞻性糖尿病研究 ( U KPDS) 报道[5] , 2 型糖尿病最初诊断时 GADA 阳性预测以后需要胰岛素治 疗的可能性增加 ,高滴度的 GADA 预示着更快的胰岛β细胞 功能衰竭 。GADA 的滴度是预测胰岛功能减退速度的重要 因素[6] 。通过对糖尿病患者β细胞功能研究发现 ,随着病程 的延长患者均有空腹和餐后 C 肽水平降低 ,但下降的速度以 1 型DM 最快 ,L ADA 次之 ,2 型 DM 最慢 ,经多因素逐步回 归表明 GADA 是导致空腹与餐后 C 肽水平降低的危险因 素[7] ,临床诊断为 2 型糖尿病病人 ,测定 GADA 有助于确定 迟发型 1 型糖尿病或 L ADA[8] ,并可预测将来胰岛素依赖的 发生[9 ,通过检测谷氨酸脱羧酶抗体 ,可将 L ADA 从 2 型 DM 中区别出来 ,有利于早期发现 L ADA 病人 ,加强随诊 ,且为 临床用药提供指导 。
综上所述 , GADA , ICA 作为糖尿病的免疫指标在 1 型 糖尿病预测 、糖尿病的分型 、判断预后及指导治疗方面有重 要价值 ,通过对 GADA , ICA 的联合检测可提高诊断的准确 率 ,对阳性者尽早应用胰岛素治疗 ,保护 B 细胞功能 ,良好控 制血糖 ,同时作为免疫指标进一步探讨发病机理以及免疫抑 制剂的治疗提供了可能 。
在 1 型糖尿病的预测时 , Aanstoot 等对 2805 例儿童随 访 11. 5 年的前瞻性研究发现 ICA 和 GADA 同时阳性时灵 敏度为 50 % ,同时阴性表明不会发生 1 型糖尿病 ,其可靠性 为 99. 89 %。未发生 1 型糖尿病者在观察起点时仅有0. 07 % ICA 和 GADA 同时阳性 。在新诊断的 1 型糖尿病患者中 ICA 、GADA 、IAA 三种抗体联合检测 (三种抗体中任何一种 抗体阳性即计为阳性) 阳性率可提高到 90 %～95 % ,并且无 论联合 ICA 、GADA 或者 GADA 加 IA2 - Ab 的测定敏感性 均在 90 %以上 。在 2 型糖尿病患者中 ,对 ICA 和 GADA 的 研究较多 ,这两种抗体的阳性率明显低于 1 型糖尿病患者 , 分别为 2 %～ 10 %及 3. 8 %～ 21 %。联合检测这两种抗体 (两种抗 体 中 任 何 一 种 阳 性 计 为 阳 性) , 阳 性 率 为 20 %～ 30 %[12] 。宫云等报道 ,与联合 ICA 和 GADA 检测的抗体阳
在非糖尿病人群中 ICA 也有 0. 7 %～1. 7 %的阳性率 , 1 型糖尿病病人的一级亲属中 ICA 阳性率可达 6. 1 % , ICA 强阳性的非糖尿病病人经数月及数年随访后 ,其中的 60 %～ 70 %发生 1 型糖尿病[10] ,而 ICA 阳性的非糖尿病同卵孪生 子 5 年内几乎 100 %发生 1 型糖尿病 。1 型糖尿病中 ICA 的 阳性率为 30 %～50 % ,新发病者可达 70 %～90 %。但随着 病程的延长其阳性率逐渐下降 ,表明 ICA 阳性率与病程的长 短有关 ,这可能与抗原的减少和消失有关 。在 2 型糖尿病中 ICA 阳性率为 1. 5 %～8. 3 % ,而 GAD 为 3. 7 % ,其阳性率显 著高于 GAD[10] 。在这些抗体阳性患者中 ,半数以上逐渐发 展为需胰岛素治疗 ,实际上可能也是 1 型糖尿病 。临床观察 发现在老年糖尿病中阳性 ICA 的患者餐后 1 小时 ,2 小时胰 岛素 、C 肽均低于 ICA 阴性的患者 ,说明老年糖尿病 ICA 阳 性患者 B 细胞功能损伤较 ICA 阴性患者严重[11] 。
1 谷氨酸脱羧酶抗体 ( Glutamic acid decarboxylase antibod2
ies , GADA) 谷氨酸脱羧酶 ( Glutamic acid decarboxylase , GAD) 是将
谷氨酸转化成抑制性神经递质 r 氨基丁酸 ( GABA) 的限速 酶 ,它存在于分泌 GABA 的神经细胞及非神经细胞如胰岛 B 细胞 、甲 状 腺 、胸 腺 等[1] 。通 过 对 GAD 的 克 隆 测 序 发 现 GAD 有两种异构体即 GAD65 和 GAD67 。人胰岛中只表达 GAD65 ,且主要在β细胞 ,所以与人类糖尿病关系密切的是 GAD65 。
3 王建民 ,周智广. 谷氨酸脱羧酶抗体的抗体对胰岛分泌的 影响 ,中华内分泌代谢杂志 ,1998 , 14 (6) :168～171.
4 黄国良. 谷氨酸脱羧酶抗体检测的临床意义. 中国实用内 科杂志 ,2002 ,22 :40～42.
5 Turner R , St ratton J , Horton V , et al. U KPDS 25 auto - antibodies to islet cell cytoplasm and glutamic acid de2 carboxylase fo r p redicatio n of insulin requirement in type 2 diabetes . Lancet ,1997 ,350 :1 278～1 293.
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中发现的 。按其胰岛细胞结合部位的不同可分为胰岛细胞 浆抗体 ( ICA) 和胰岛细胞表面抗体 ( ICSA) 。当胰岛细胞抗 体和胰岛细胞的表面抗原结合后 ,引起免疫反应 ,激活补体 系统 ,引起细胞的溶解和死亡 ,导致糖尿病 。近年来随着更 多抗体的发现 ,胰岛细胞抗体的研究较少 ,但和其它抗体的 联合检测对于 1 型糖尿病的预测和诊断有重要的意义 。
2 胰岛细胞抗体 ( Islet cell antibodies ,ICA)
胰岛细胞抗体 ( Islet cell antibodies , ICA) 是针对胰岛自 身细胞的抗体 ,是由 Bottazzo 等和 Maccuish 等于 1974 年在 患 1 型糖尿病合并其它自身免疫性内分泌疾病病人的血清
在 1 型糖尿病的预测和诊断方面 ,诸多胰岛自身抗体中 GADA 检出率高 ,其阳性检出率达 34. 5 %～83. 3 %[1] ;出现 早 ,它在患者出现 1 型糖尿病临床表现前数年甚至 10 年前 即可出现 ;持续时间长 ,且随着病程的延长 ,其下降的幅度很
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小 ,在 1 型糖尿病诊断 10 年后仍有 54 %的病人能够检出 GADA 。1 型糖尿病中 GADA 阳性的病人血 C 肽水平显著 低于 GADA 阴 性 的 1 型 糖 尿 病 组 , 且 ICA 阳 性 率 增 高 而 BMI 下降 。由此可知 , GADA 水平高而稳定 ,被认为是 1 型 糖尿病预 测 和 诊 断 最 好 的 免 疫 学 指 标 。2 型 糖 尿 病 患 者 GADA 阳性率很低 , EIJ I 报道仅为 3. 2 %[4] ,但 2 型糖尿病 中 GADA 阳性的患者其空腹 C 肽水平更低 ,且更易发生磺 脲类药物失效 。
胰腺内的 GAD65 被证实是 1 型糖尿病 、僵人综合征及多 发性自身免疫性内分泌综合征等疾病的一种自身抗原 ,上述 疾病的部分患者体内存在抗 GAD65 的自身抗体即 GADA ,其 中在 1 型糖尿病中的阳性率最高 。Ziegler 等[2] 证实静止的 胰岛细胞不表达 GAD ,在新发的 1 型糖尿病及 1 型糖尿病高 危人群均观察到针对 GAD65 的 T 细胞反应 ,提示 GAD65 作 为一种自身抗原 ,同时也是细胞免疫反应的靶分子 。研究表 明 GAD 是启动 1 型糖尿病的始动抗原 ,机体产生 GAD - Ab 后作用于胰岛β细胞的 GAD ,通过抗原抗体反应引起 T 细 胞等免疫细胞对胰岛β细胞产生细胞毒作用 ,造成胰岛β细 胞损伤 。王建民等[3] 在体外培养的胰岛细胞中加入 GADA 和补体 ,用透射电镜发现β细胞的细胞膜被破坏 ,胞浆颗粒 减少 ,胰岛素合成和释放减少 。Zlo bina 等发现抗 GAD 单克 隆抗体可使胰岛细胞的胰岛素分泌下降 60 %～70 %。因此 GADA 作为一种体液免疫因子 ,可能为胰岛β细胞受到某种 刺激 (病毒感染等) 后释放变性蛋白 ( GAD) 而产生 ,产生后反 作用于β细胞的 GAD ,通过抗原 - 抗体反应引起 T 细胞等 免疫细胞对β细胞产生细胞毒作用 ,造成β细胞的损伤 ;或 通过使机体免疫功能紊乱 ,扩大和加剧胰岛的免疫损伤 。