生存分布函数
0.92
高水平HBV DNA
> 105 cp/mL RR = 13.4 (1.9-97.1)
0.88 0.84 0.80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
南昌大学第一附属医院感染科
生存时间 (年)
Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362
南昌大学第一附属医院感染科
抗病毒治疗存在的问题
• 抗病毒药物的作用有限
至今为止开发的抗病毒药物还没有一个药物能够彻底消灭哪 个病毒。
• 抗病毒药物也存在着耐药
抗病毒药物的耐药是导致抗HIV和抗HBV的治疗失败的原 因。
• 清除病毒是机体免疫作用的结果
从抗HBV治疗的疗效得出HBV的清除必须依赖宿主的免疫 状态。
80
累积发生率 (%)
LAM 1
60
ADV2
48%
ETV3,4
TELB5
47% 43%
40
40% 29% 31% 21% 17% 12%
39% 30% 22%
27%
20
0
1 2 3 4
1
2 3 4
疗程 (年)
1 2 3
1 2
南昌大学第一附属医院感染科
1. Keefe EB, et al. Clin Gastro Hep 2004; 2. Marcellin, J Hep 2005; 3. Chang, NEJM 2006; 4. Gish R, Hepatol 2005; 5. Lai, AASLD 2006,
齐多夫定、地丹诺辛、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、扎西 他宾、泰诺夫韦 拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定 阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷 三氟胸苷、嗅乙烯去氧尿苷、西多福韦、单磷酸阿糖腺苷
抗巨细胞病毒药物： 更昔洛韦、西多福韦、Valganciclovir 抗流感及呼吸道病毒药物: 利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦、奥司他韦 抗人乳头瘤病毒： 咪喹莫特、西多夫韦
恩替卡韦、替比夫定）
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HCC 病死率与基线HBV病毒载量高度相关
1.00
HBV DNA (-)
0.96
低水平HBV DNA
生存分布函数
0.92 0.88
高水平HBV DNA
1.6 x 103 - < 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8)
0.84 0.80 0 1 2 3 4 5
有的患者对各 种核苷类似物 均无效
乙肝患者对不同核苷类似物的 疗效应答存在个体差异
南昌大学第一附属医院感染科
“核苷类似物”通过竞争HBV DNA聚合酶 的结合位点，使HBV DNA的合成无法进行
优点：
• 口服方便，副作用少，虽长期用药，但
分期付款，月供费用越低，依从性越好 缺点：
• 病毒被抑制而非清除，停药后易复发，
抗病毒药物治疗的研究进展
南昌大学第一附属医院 邬小萍
南昌大学第一附属医院感染科
病毒性疾病的概况
病毒性疾病是一类常见疾病，且发病率高，传播快， 流行广和变种大； 疫苗减低一些疾病危害（脊髓灰质炎麻疹狂犬，乙肝） 但有新发的病毒性疾病（流感，SARS，HIV，乙肝等） 对人类健康危害大； 研发抗病毒药物取得了一定的进展。
AASLD Guideline 2007 Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539
南昌大学第一附属医院感染科
• 对接受抗HBV治疗的病人必
须进行严格监测
已形成的共识：
防止耐药的发生是取得良 好抗HBV疗效的关键。
南昌大学第一附属医院感染科
抗HBV治疗存在耐药的问题:
HBeAg阴性慢性乙肝治疗应答
拉米夫定
48-52周
血清HBV DNA消失*
阿德福韦酯
48周
恩替卡韦
48周
替比夫定
52周
60-73%
51%
90％
88%
ALT复常 组织学改善 持续应答
60-79% 60-66% ＜10%
72% 64% 约5%
78% 70% na
74% 67% na
*PCR检测
非头对头对比研究结果
慢性乙型肝炎抗病毒适应征：

一般适应征包括：
者为大于等于104拷贝/毫升）；
（1）HBV DNA大于等于 105拷贝/毫升（HBeAg阴性
（2）ALT大于等于2* ULN ；如用干扰素治疗，ALT
小于等于10*ULN，血总胆红素水平应小于2*ULN； （ 3 ） 如 ALT 小 于 2*ULN ， 但 肝 组 织 学 显 示 Knodell HAI 大于等于4，或大于G2炎症坏死。
南昌大学第一附属医院感染科
耐药相关变异位点研究显示： 多种药物有交叉耐药，但阿德福韦较独立
拉米夫定 恩曲他滨 替比夫定 或 阿德福韦 或 恩替卡韦 ＋ 或
*恩替卡韦病毒反弹需要 L180M 和 M204I/V + T184, S202 或 M250
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足以引起病毒反弹的突变
被选择出来的其它突变位点
血凝素抗原(H) 神经氨酸酶(N)
抗原转变10-15年(antigenic shift) 抗原漂移 (antigenic drift)
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抗流感病毒药物治疗
离子通道M2阻止剂：
金刚烷胺：能阻止病毒进入细胞，对已进入
细胞的病毒则无作用，早期应用可缩短病程，减轻
症状。成人100mg，二次，共5天。儿童5mg/kg/d，
现阶段的治疗终点
HBeAg阳性慢性乙型肝炎

血清HBV DNA转阴 ALT复常 HBeAg血清转换 没有明确的治疗终点 HBsAg血清转换？ 持续的血清HBV DNA阴转，ALT复常？
HBeAg阴性慢性乙型肝炎

南昌大学第一附属医院感染科
临床焦点三
抗HIV治疗现状
南昌大学第一附属医院感染科
HAART的目的




减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的 时间越长越好 免疫学目标：获得免疫功能重建和 / 或维持免 疫功能 减缓疾病的进程 减少药物的毒副作用 防止耐药的发生 终极目标：延长生命并提高生活质量
南昌大学第一附属医院感染科
Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Dienstag et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Marcellin et al. EASL 2005. Abstract 73. Lai et al. AASLD 2005. Abstract LB01. Chang et al. AASLD 2004. Abstract 70.
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抗病毒药物的研发历史
• 非特异性抗病毒药物
5’-碘-2’-脱氧尿苷(碘苷,IDU)
阿糖腺苷(Ara-A)、单磷酸阿糖腺苷 阿昔洛韦、更昔洛韦
• 特异性抗病毒药物
抗HIV药物 抗HBV药物
南昌大学第一附属医院感染科
按抗病毒谱分类
类 别 药 物
抗逆转录酶病毒药物: 抗肝炎病毒药物: 抗疱疹类病毒药物:
故须长期用药
• 病毒通过突变逃避抑制导致耐药，
长期用更易耐药
南昌大学第一附属医院感染科
核苷类似物治疗HBeAg阳性患者
来自不同研究的数据，未进行直接比较 (不同人群，不同基线水平)
35 30 25 20 15 10 5 0 -5 -10
17(32)
HBeAg 血清转换 (消失), %
14(23)
21(26) 21(22)
Lamivudine (3TC) Abacavir (ABC) Combivir (AZT+3TC)
司他夫定
拉米夫定 阿巴卡韦 双汰芝（商品名）
Trizivir (AZT+3TC+ABC)
南昌大学பைடு நூலகம்一附属医院感染科
三协维（商品名）
非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）
通用名 Nevirapine（NVP） Delavirdine（DLV） Efavirenz (EFV) 中文名 奈韦拉平 地拉韦啶 依非韦伦
现有药物并非特效药；并可能发生耐药、
毒副作用，及停药后复发等
如同合理应用抗生素治疗细菌感染一样，
需要掌握抗 HBV 药物合理应用的原则，提
高疗效，规避耐药风险
南昌大学第一附属医院感染科
核苷类药物存在耐药发生率




拉米夫定 聚合酶基因序列编码变异≈20%/年。 阿德福韦酯 聚合酶基因序列编码变异，1年 0%→5年 29%。 恩替卡韦 治 疗 48 周 时 ， 约 2% 的 HBeAg+ 患 者 和 约 2% 的 HBeAg-患者发生病毒学突破。 拉米夫定失效患者：治疗1年基因耐药率约7%。 替比夫定 治疗52周约４.5%患者发生病毒学突破。
分二次，总量不超过150mg。
神经氨酸酶抑制剂：
奥司他韦75mg（达菲）和瑞乐沙：高选择性流 感病毒神经氨酸酶抑制剂75mg，每日二次，共5天。
南昌大学第一附属医院感染科
临床焦点二
抗HBV治疗的现状
南昌大学第一附属医院感染科
现有的抗乙肝病毒的药物
尚无特效的抗病毒药物
-干扰素类 核苷类似物
（拉米夫定、阿德福韦、
南昌大学第一附属医院感染科
test of trend p<0.01 Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)